本文關(guān)鍵詞：維甲酸受體激動劑他米巴羅汀協(xié)同粒細(xì)胞集落刺激因子治療腫瘤化療引起中性粒細(xì)胞缺乏癥的作用及機(jī)制研究　出處：《浙江大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的腫瘤患者接受化療所引起的中性粒細(xì)胞缺乏癥(Cancer chemotherapy-induced neutropenia, CCIN)是化療最常見的副作用之一。CCIN的發(fā)生將會導(dǎo)致患者的機(jī)體免疫力下降,易引發(fā)感染,嚴(yán)重的CCIN患者可因發(fā)生院內(nèi)感染而死亡。粒細(xì)胞集落刺激因子(Granulocyte Colony Stimulating Factor,GCSF)是目前臨床上治療CCIN的主要藥物。但是研究發(fā)現(xiàn)GCSF誘導(dǎo)造血干細(xì)胞(Hematopoietic stem cells,HSC)分化形成大量的中性粒細(xì)胞不具備完善的殺菌功能,所以GCSF并不能有效地降低CCIN患者的感染率及感染所致的死亡率。因此,目前臨床上CCIN的治療亟需尋找更有效的策略。維甲酸衍生物他米巴羅汀(又稱Am80)是一種選擇性的維甲酸受體激動劑,在臨床上被用于治療急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia, APL)。研究表明Am80具有促進(jìn)HSC粒性分化的作用,且誘導(dǎo)產(chǎn)生的中性粒細(xì)胞在體外具有強大的殺菌功能。但是Am80誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞再生的能力以及再生細(xì)胞在體內(nèi)的抗菌作用均未見報道。而Am80誘導(dǎo)再生的細(xì)胞可否滿足CCIN患者對中性粒細(xì)胞數(shù)量與質(zhì)量的需求,也有待確認(rèn)。本文首先考察了中性粒細(xì)胞減少、回升階段以及長時間感染的存活實驗中,單用Am80、GCSF和聯(lián)合Am80-GCSF對CCIN小鼠抵抗細(xì)菌感染的作用；接著比較了三者誘導(dǎo)粒細(xì)胞前體細(xì)胞分化成中性粒細(xì)胞的能力和對所生成細(xì)胞殺菌功能的影響及作用機(jī)制；最后研究了它們對急性髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)患者骨髓樣本的細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)粒性分化的效果。本文對Am80-GCSF誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞再生的作用及機(jī)制的研究,將為其成為治療CCIN的新方案提供實驗依據(jù)。方法1)在CCIN中性粒細(xì)胞數(shù)量減少階段,Am80-GCSF對小鼠中性粒細(xì)胞抗菌作用的影響以C57BL6/J小鼠研究對象,第0天腹腔注射200 mg/kg的環(huán)磷酰胺(CPA)造成CCIN模型,第0至2天小鼠分別給以不同劑量的GCSF或Am80或Am80-GCSF,劑量設(shè)置為250、50、25μg/kg GCSF,5、1、0.5 mg/kg Am80及對應(yīng)劑量的Am80-GCSF合用。第2天給藥結(jié)束后通過腹腔注射或尾靜脈注射金黃色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus, S. Aureus)對小鼠造成感染。用血細(xì)胞計數(shù)儀Vetscan HM5檢測白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。采用腹腔清洗液或外周血或脾臟、心臟勻漿液倍比稀釋后涂于羊血瓊脂板,370C孵育過夜,統(tǒng)計板上的CFU計算存活細(xì)菌數(shù)量從而評價中性粒細(xì)胞的殺菌能力。分別采用Ficoll分離液和多濃度Percoll分離液對小鼠外周血和骨髓細(xì)胞進(jìn)行分離,血細(xì)胞計數(shù)板結(jié)合臺盼藍(lán)染色法分析中性粒細(xì)胞數(shù)量及形態(tài)。采用Student's unpaired two-tailed t-test分析定量結(jié)果的組間差異。2)在CCIN中性粒細(xì)胞數(shù)量回升階段,Am80-GCSF對小鼠中性粒細(xì)胞抗菌作用的影響以C57BL6/J小鼠研究對象,第0天腹腔注射200 mg/kg的CPA造成CCIN模型,第2至4天小鼠分別給以25 μg/kg GCSF、0.5 mg/kg Am80或兩者合用,同時第4天給藥結(jié)束后通過尾靜脈注射S. Aureus對小鼠造成感染。用血細(xì)胞計數(shù)儀Vetscan HM5檢測白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的數(shù)量。采用感染后3h和16h外周血倍比稀釋后涂于羊血瓊脂板,37℃孵育過夜,統(tǒng)計板上的CFU計算存活細(xì)菌數(shù)量從而評價中性粒細(xì)胞的殺菌能力。分別采用Ficoll分離液和多濃度Percoll分離液對小鼠外周血和骨髓細(xì)胞進(jìn)行分離,血細(xì)胞計數(shù)板結(jié)合臺盼藍(lán)染色法分析中性粒細(xì)胞數(shù)量及形態(tài)。,采用-Student's unpaired two-tailed t-test分析定量結(jié)果的組間差異。3) Am80-GCSF對CCIN小鼠生存試驗的作用生存試驗以C57BL6/J小鼠研究對象,第0天腹腔注射200 mg/kg的CPA造成CCIN模型,從第0天或第1天開始,CCIN小鼠分別給以不同劑量的GCSF或Am80或Am80-GCSF,劑量設(shè)置為50、25μg/kg GCSF,1、0.5 mg/kg Am80及對應(yīng)劑量的Am80-GCSF合用,持續(xù)給藥至第8天。第3天,經(jīng)尾靜脈注射金黃色葡萄球菌,觀察至第9天計算存活率。隔天記錄小鼠體重,收集死亡小鼠脾臟進(jìn)行重量及大小比較。第9天對存活的小鼠進(jìn)行二次感染,革蘭氏染色法檢測外周血中性粒細(xì)胞對細(xì)菌的吞噬。采集第11天存活小鼠外周血,透射電鏡觀察小鼠中性粒細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。分別采用Ficoll分離液和多濃度Percoll分離液對小鼠外周血和骨髓細(xì)胞進(jìn)行分離,血細(xì)胞計數(shù)板結(jié)合臺盼藍(lán)染色法分析中性粒細(xì)胞數(shù)量及形態(tài)。采用Kaplan-Meier plots analysis分析小鼠存活曲線,存活曲線組間差異通過Log-rank test進(jìn)行計算。采用Student's unpaired two-tailed t-test分析定量結(jié)果的組間差異。4) Am80-GCSF對中性粒細(xì)胞再生的作用及機(jī)制研究以人臍帶造血干細(xì)胞CD34+細(xì)胞、APL細(xì)胞株NB4細(xì)胞為研究對象。CD34+細(xì)胞藥物濃度設(shè)置為：維甲酸(All trans-retinoic acid, RA) 0.5 μmol/L, GCSF 25 ng/mL, Am80 2.5 nmol/L及Am80-GCSF合用；NB4細(xì)胞藥物濃度設(shè)置為：RA 1μmol/L, GCSF 25ng/mL, Am80 2.5 nmol/L及Am80-GCSF合用。采用血細(xì)胞計數(shù)板結(jié)合臺盼藍(lán)染色法檢測細(xì)胞增殖,瑞氏吉姆薩染色法鑒定細(xì)胞核形態(tài)。中性粒細(xì)胞殺菌實驗用于評價細(xì)胞殺菌能力。采用魯米諾化學(xué)發(fā)光法檢測fMLP和PMA刺激下細(xì)胞活性氧簇(Reactive oxygen species, ROS)的釋放量。熒光定量PCR測定C/EBPα、C/EBPβ、CEBPε、RARβ2、CD18、p21Cip/Kip、CD66a、CD66b、CD66c等基因mRNA的轉(zhuǎn)錄水平。流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞膜表面的特異性抗原CD66-CD18的共表達(dá)水平。Student's unpaired two-tailed t-test分析定量結(jié)果的組間差異。5) Am80-GCSF對原代AML病人骨髓細(xì)胞的作用及機(jī)制研究以臨床AML骨髓樣本為研究對象。采用Ficoll分離液分離單核細(xì)胞。藥物濃度設(shè)置為：GCSF 25 ng/mL,Am80 20、50、150 nmol/L及相應(yīng)Am80與GCSF合用。采用血細(xì)胞計數(shù)板結(jié)合臺盼藍(lán)染色法檢測細(xì)胞增殖,瑞氏吉姆薩染色法鑒定細(xì)胞核形態(tài)。中性粒細(xì)胞殺菌實驗用于評價細(xì)胞殺菌能力。采用魯米諾化學(xué)發(fā)光法檢測fMLP和PMA刺激下細(xì)胞活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)的釋放量。熒光定量PCR測定CEBPε、RARβ2、CD11b、CD66c等基因mRNA的轉(zhuǎn)錄水平。Student's unpaired two-tailed t-test分析定量結(jié)果的組間差異。結(jié)果1)在CCIN中性粒細(xì)胞數(shù)量減少階段,Am80改善小鼠體內(nèi)的清除細(xì)菌能力我們在CCIN中性粒細(xì)胞數(shù)量減少階段,分別比較了高、中、低劑量組中,單用GCSF、Am80和合用Am80-GCSF對小鼠體內(nèi)細(xì)菌清除能力的影響。結(jié)果顯示,在該階段由于CPA的骨髓抑制作用,盡管所有濃度下的Am80不能誘導(dǎo)大量中性粒細(xì)胞產(chǎn)生,卻顯著地降低小鼠體內(nèi)存活的金黃色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus,S.Aureus)數(shù)量,提示Am80誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)存在的粒細(xì)胞前體細(xì)胞有效地分化為具有殺菌作用的成熟中性粒細(xì)胞,從而增強了小鼠體內(nèi)的清除細(xì)菌能力。2)在CCIN中性粒細(xì)胞數(shù)量回升階段,Am80-GCSF聯(lián)合誘導(dǎo)足量的具備殺菌功能的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生CCIN小鼠中性粒細(xì)胞數(shù)量回升階段的實驗結(jié)果表明,Am80促粒細(xì)胞再生能力較差；GCSF雖然具備誘導(dǎo)大量中性粒細(xì)胞生成的能力,但產(chǎn)生的細(xì)胞分化程度不高；Am80-GCSF誘導(dǎo)大量分化完全的中性粒細(xì)胞生成,該組小鼠呈現(xiàn)出與Control組相似的清除細(xì)菌的能力。提示Am80-GCSF可能是通過協(xié)同Am80的分化能力與GCSF促進(jìn)粒細(xì)胞前體細(xì)胞增殖的能力,從而誘導(dǎo)足量具有殺菌功能的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生。3)Am80-GCSF降低CCIN小鼠細(xì)菌感染所致的死亡率存活實驗顯示,Am80-GCSF合用降低了細(xì)菌感染引起CCIN小鼠的死亡率,并延長了生存時間,而單用Am80或GCSF均無法產(chǎn)生同樣的藥效。通過分析存活小鼠中性粒細(xì)胞,我們發(fā)現(xiàn)GCSF小鼠產(chǎn)生大量中性粒細(xì)胞的骨髓內(nèi)細(xì)胞密度與Control組相比存在差異。超微結(jié)構(gòu)分析顯示,GCSF組各有76.9%和27.5%的中性粒細(xì)胞分別出現(xiàn)了空泡和核膜分離,而Am80-GCSF組和Control組的中性粒細(xì)胞內(nèi)鮮少出現(xiàn)上述現(xiàn)象；同時,Am80-GCSF組和Control組細(xì)胞內(nèi)的顆粒數(shù)量明顯多于GCSF組。另外,在給藥第9天Am80-GCSF組的脾臟變大,外周血(Peripheral blood,PB)中中性粒細(xì)胞數(shù)量大量增加；但在第13天時該組的脾臟和中性粒細(xì)胞均恢復(fù)到接近Control組的水平。上述結(jié)果表明,Am80-GCSF促進(jìn)粒細(xì)胞前體細(xì)胞增長但不引起過度增殖,同時它誘導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行粒性分化,引起足量具有殺菌功能的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生,因而提高了CCIN小鼠對S. Aureus的抵抗能力。4) Am80-GCSF促進(jìn)中性粒細(xì)胞再生的作用比較RA.Am80和GCSF在CD34+細(xì)胞和NB4細(xì)胞模型中的作用,結(jié)果顯示,RA無法引起CD34+細(xì)胞在fMLP刺激下釋放ROS,GCSF不能引起NB4細(xì)胞分化和ROS釋放,而Am80能誘導(dǎo)CD34+或NB4細(xì)胞粒性分化以及在fMLP刺激下ROS的釋放。CD34+細(xì)胞的實驗結(jié)果顯示,2.5 nmoI/L Am80與25 μg/mL GCSF聯(lián)合作用6天不會對C細(xì)胞造成增殖抑制,但Am80-GCSF使CD34+細(xì)胞的分化比例達(dá)到32.8%,明顯高于單用組。通過比較吞噬細(xì)菌能力,我們看到Am80-GCSF組細(xì)胞清除細(xì)菌能力強于Control. Am80和GCSF組,同時提高了細(xì)胞在fMLP和PMA刺激后ROS的釋放量。qRT-PCR結(jié)果顯示,與Am80和GCSF相比,Am80-GCSF能更早上調(diào)RARβ2、C/EBPε、CD66b、CD66c、CD11b以及C/EBPβ的mRNA的表達(dá),并在作用后期仍保持RARβ2和C/EBPε的mRNA高轉(zhuǎn)錄水平。另外,Am80-GCSF組CD66a與CD66b的mRNA水平在分化中期出現(xiàn)了大幅度的提升。流式細(xì)胞術(shù)檢測結(jié)果表明,Am80-GCSF組細(xì)胞的膜表面特應(yīng)性抗原CD66-CD18的共表達(dá)水平達(dá)到47%,顯著高于藥物單用組。提示Am80-GCSF促進(jìn)中性粒細(xì)胞的再生過程是由C/EBPβ、C/EBPε和RARβ2共同參與的。而CD66-CD18信號通路的完善也為中性粒細(xì)胞殺菌功能的發(fā)揮奠定了基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞株NB4細(xì)胞結(jié)果顯示,Am80-GCSF顯著抑制NB4細(xì)胞增殖,促進(jìn)細(xì)胞分化,使中性粒細(xì)胞的比例達(dá)到50%以上,同時大幅度增加了NB4細(xì)胞由fMLP或PMA刺激而釋放的ROS總量。qRT-PCR檢測結(jié)果提示,GCSF的參與使Am80-GCSF相較Am80更早上調(diào)RA目標(biāo)基因的mRNA轉(zhuǎn)錄水平。5) Am80-GCSF對原代AML病人骨髓細(xì)胞的作用我們分別采用20或50 nmol/L的Am80與25 μg/mL GCSF聯(lián)合作用于AML樣本分離出的單核細(xì)胞。實驗結(jié)果顯示,Am80-GCSF抑制了細(xì)胞的增殖,同時顯著提高細(xì)胞在fMLP和PMA刺激下ROS釋放量。mRNA水平檢測表明,Am80-GCSF在給藥第2天顯著地上調(diào)了RA相關(guān)基因RARβ2、C/EBPε和CD11b的轉(zhuǎn)錄水平,并使其在整個藥物處理過程中保持一個高轉(zhuǎn)錄狀態(tài)。我們進(jìn)一步使用150 nmol/L的Am80與25 μg/mL GCSF聯(lián)合作用于AML細(xì)胞。單用Am80和Am80-GCSF都對樣本#S062615細(xì)胞增殖產(chǎn)生了明顯的抑制作用。Am80-GCSF促進(jìn)細(xì)胞的粒性分化,同時提高ROS的釋放總量。細(xì)菌吞噬實驗結(jié)果顯示,Am80-GCSF處理組的原代細(xì)胞殺傷的細(xì)菌數(shù)量顯著多于對照組和藥物單用組。qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn),Am80-GCSF上調(diào)了RARβ2、C/EBPε和CD66c的mRNA水平,提示Am80-GCSF對原代AML細(xì)胞增殖和分化的調(diào)節(jié)可能與上調(diào)RA相關(guān)基因mRNA的作用有關(guān)。結(jié)論本文首次在體外與體內(nèi)實驗中研究了Am80協(xié)同GCSF誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞再生的作用,并對機(jī)制進(jìn)行初步探討。Am80可有效促進(jìn)粒性分化,但不會引起粒細(xì)胞前體細(xì)胞的增殖；而GCSF誘導(dǎo)產(chǎn)生了大量不具備成熟殺菌能力的中性粒細(xì)胞。二者合用不僅促進(jìn)了粒細(xì)胞前體細(xì)胞增殖,同時將這些細(xì)胞誘導(dǎo)分化為具有殺菌功能的中性粒細(xì)胞。因而,Am80-GCSF的這種作用可以滿足CCIN患者對具有抗菌作用的中性粒細(xì)胞的大量需求。而Am80-GCSF對粒細(xì)胞前體細(xì)胞增殖和分化的調(diào)控機(jī)制可能是由RARβ2、C/EBPβ和C/EBPε介導(dǎo)的,同時對CD66-CD18信號通路的完善增強了中性粒細(xì)胞免疫功能。本研究為Am80-GCSF合用成為有效治療CCIN的臨床新策略奠定了實驗基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R96

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2 倪倩;IL-33調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞抗金黃色葡萄球菌感染的作用研究[D];廣東藥學(xué)院;2015年

3 鄧帆;慢性阻塞性肺疾病患者中性粒細(xì)胞的異常極性化及香煙提取物誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞極性化的機(jī)制探討[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

4 陳晰;肉雞日糧硒含量調(diào)查及缺硒對中性粒細(xì)胞功能的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

5 滿姍姍;HBV對中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成的影響[D];濟(jì)南大學(xué);2015年

6 馬祥;中性粒細(xì)胞在急性出血壞死性胰腺炎肺損傷中的作用[D];東南大學(xué);2015年

7 宋明明;外源性一氧化碳釋放分子（CORM-2）對脂多糖刺激后中性粒細(xì)胞功能的調(diào)控作用及分子機(jī)制[D];江蘇大學(xué);2016年

8 許丹;早期浸潤心臟的中性粒細(xì)胞經(jīng)由HMGB1/TREM-1通路促進(jìn)柯薩奇病毒性心肌炎的作用和機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2016年

9 孫曙;抑制性中性粒細(xì)胞亞群與腎移植術(shù)后臨床狀態(tài)的研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

10 蔣秋梅;中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)在SLE中的作用[D];川北醫(yī)學(xué)院;2016年

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本文編號：1429470