本文關(guān)鍵詞：雷公藤多甙調(diào)控NE、Trappin-2對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖和炎癥的影響　出處：《山東大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景:銀屑病是一種以角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的慢性炎癥性皮膚病,由遺傳、環(huán)境和免疫等多種因素共同作用導(dǎo)致形成。世界范圍內(nèi)發(fā)病率是1%-3%,并呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。約3%-10%銀屑病患者表現(xiàn)出炎癥性皮損。另外,銀屑病并發(fā)的關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪肝、骨關(guān)節(jié)病、心血管病和代謝綜合征等嚴(yán)重疾病更增加了患者的生理、心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。銀屑病最常見(jiàn)的類(lèi)型是尋常型,該類(lèi)患者特征性的病理改變是表皮處中性粒細(xì)胞(Polymorphonuclear neutrophils,PMNs)聚集形成的 Munro 微膿瘍。Munro微膿瘍僅存于角化不全區(qū)域,該區(qū)角質(zhì)形成細(xì)胞(Keratinocytes,KCs)增生活躍。膿皰型銀屑病的炎癥特點(diǎn)更為顯著,值得一提的是,與尋常型相比,該類(lèi)型患者表皮的海綿狀微膿瘍(Kogoj膿腫)中PMNs的浸潤(rùn)尤為明顯,KCs的增殖也更顯著。這些發(fā)現(xiàn)均支持PMNs在銀屑病的KCs增殖和炎癥反應(yīng)以及疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。主要由PMNs合成、儲(chǔ)存和釋放的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(Nertrophil elastase,NE)是人體一種重要的蛋白酶,屬于絲氨酸蛋白酶的糜蛋白酶超家族成員。NE一直是PMNs研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)部位的銀屑病皮損的增殖速度加快,這可能是由于NE通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR信號(hào)通路刺激角質(zhì)細(xì)胞增殖導(dǎo)致的。NE還能促進(jìn)細(xì)胞間粘附分子ICAM-1和炎癥因子的表達(dá)和分泌,這些病理改變會(huì)引起角質(zhì)細(xì)胞增生和分化、血管擴(kuò)張及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)到表皮和真皮等改變。ICAM-1是一種在細(xì)胞受到內(nèi)毒素LPS或炎性細(xì)胞因子(如IL-1、IL-6和TNF-α)等刺激時(shí)才會(huì)大量表達(dá)的重要炎癥因子,參與PMNs的粘附定植和PMNs與內(nèi)皮細(xì)胞、KCs與T細(xì)胞的粘附,在無(wú)菌炎癥性組織損傷反應(yīng)中起到了重要的作用。研究發(fā)現(xiàn),在進(jìn)行期銀屑病的皮損處,ICAM-1的釋放量明顯高于正常對(duì)照組;斑塊型銀屑病患者的血清可溶性ICAM-1 (sICAM-1)的含量在銀屑病患者中的水平明顯高于健康人,皮損處的ICAM-1表達(dá)也大量增加,并且升高的水平與皮損面積正相關(guān)。此外,在銀屑病患者皮損處和循環(huán)中可檢測(cè)到過(guò)度釋放的促炎性細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (IL-6)和白細(xì)胞介素-8 (IL-8),并產(chǎn)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Trappin-2能夠抑制NE的活性并促使其降解,它是內(nèi)源性NE的一種抑制劑,主要由角質(zhì)形成細(xì)胞及上皮細(xì)胞分泌。大量研究顯示Trappin-2在炎癥性皮膚病及皮膚腫瘤中顯著高表達(dá)。Trappin-2能夠降低IL-6、IL-8和ICAM-1等炎癥增強(qiáng)因子的表達(dá),同時(shí)抑制角質(zhì)細(xì)胞的增殖。膿皰性銀屑病以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為顯著特征,Tanaka等研究發(fā)現(xiàn)該類(lèi)患者皮損處NE的表達(dá)明顯升高,同時(shí)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)低濃度的NE可以誘導(dǎo)Trappin-2的表達(dá),但當(dāng)皮損炎癥程度加重、NE濃度過(guò)高時(shí)則抑制Trappin-2的表達(dá),NE/Trappin-2比例升高,比如尋常型銀屑病患者皮損處Trappin-2的水平明顯高于膿皰型銀屑病患者,因此可以根據(jù)NE/Trappin-2比例判斷銀屑病的嚴(yán)重程度。已有的研究表明,NE可以顯著促進(jìn)體外HaCaT角質(zhì)細(xì)胞增殖和代謝,而Trappin-2通過(guò)抑制NE活性減緩HaCaT角質(zhì)細(xì)胞的增殖。因此,NE和Trappin-2之間的平衡在銀屑病的增殖和炎癥反應(yīng)中起重要作用。目前,已有研究證明對(duì)銀屑病患者進(jìn)行早期干預(yù),可以顯著降低患者的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)并緩解癥狀,但銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,所以其靶向藥物仍有限。治療銀屑病的主要方法包括常規(guī)的全身性治療(如甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢素和光化學(xué)療法)和生物制劑(如依法利珠單抗、依那西普、英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗)和。然而,這些治療方法存在許多潛在的副作用包括發(fā)熱、疲勞、皮膚瘙癢和其他癥狀。目前只有25%的銀屑病患者對(duì)該病的治療效果感到滿(mǎn)意。除上述問(wèn)題之外,這些試劑的單靶點(diǎn)部位和高昂的價(jià)格也限制了其臨床開(kāi)發(fā)和應(yīng)用。因此,迫切需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)該病的有效治療方法。雷公藤多試(Tripterygium wilfordii polycoride, TWP)是一種從傳統(tǒng)中藥雷公藤中提取的水氯仿提取物,具有免疫抑制、抗炎、抗腫瘤等生物學(xué)活性,從而改善機(jī)體的炎癥狀態(tài)和免疫功能。目前TWP已被廣泛用于自身免疫性疾病和炎癥相關(guān)的疾病的臨床治療并取得了較為公認(rèn)的療效。Meta分析證實(shí)雷公藤對(duì)進(jìn)展期的各型銀屑病均有效果,但是仍不清楚其發(fā)揮治療作用可能的分子機(jī)制。因此,在本文中,我們決定深入研究雷公藤多甙治療銀屑病的作用機(jī)制以及NE與Trappin-2的平衡是否也參與其潛在的分子機(jī)制中,為雷公藤多甙治療銀屑病的作用靶點(diǎn)提供更充分的科學(xué)依據(jù)。目的:通過(guò)構(gòu)建兩種體外損傷模型,NE誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞增殖模型和TNF-α與NE聯(lián)合誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞炎癥模型,研究雷公藤多甙對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖活力、炎癥因子分泌以及ICAM-1表達(dá)的影響,探討其抑制HaCaT細(xì)胞增殖和炎癥細(xì)胞表達(dá)的作用機(jī)制。方法:1、用不同濃度NE在不同時(shí)間下刺激HaCaT細(xì)胞,通過(guò)比較細(xì)胞增殖活力及炎性因子的水平,確定NE的最適作用濃度和時(shí)間;分別用不同濃度Trappin-2、TWP在不同時(shí)間下對(duì)HaCaT細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性檢測(cè),確定Trappin-2和TWP的最適作用濃度及時(shí)間。2、用NE誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞增殖模型,觀察TWP和Trappin-2干預(yù)下,HaCaT細(xì)胞增殖的改變。3、用TNF-α和NE聯(lián)合誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞炎癥模型,觀察TNF-α和NE對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖活力及炎癥因子表達(dá)的作用;給予TWP和Trappin-2進(jìn)行干預(yù),觀察TWP和Trappin-2的干預(yù)作用對(duì)模型的影響。4、用CCK-8試劑盒檢測(cè)HaCaT細(xì)胞增殖的變化。5、用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)培養(yǎng)細(xì)胞上清液中白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、白細(xì)胞介素-8 (IL-8)、NE與Trappin-2蛋白的水平。6、用Western Blot檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1 (ICAM-1)的表達(dá)。結(jié)果:1、NE對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖及其炎癥因子水平的影響(1) NE以1和10 IU/L的劑量預(yù)處理12、24和48 h后HaCaT細(xì)胞活力明顯增加(P0.05),但是NE (50和100 IU/L)預(yù)處理12、24和48 h后HaCaT細(xì)胞活力則顯著降低(P0.05)。(2)NE 在濃度 0.1-100 IU/L 預(yù)處理 12、24 和 48 h 后對(duì) HaCaT 細(xì)胞的 IL-6、IL-8以及ICAM-1的表達(dá)水平略有改變,但與作用時(shí)間和濃度無(wú)明顯相關(guān)性,結(jié)果無(wú)顯著差異(P0.05)。(3)低濃度NE顯著增加HaCaT細(xì)胞中的Trappin-2水平,高濃度NE降低Trappin-2 水平。因此,選擇濃度10 IU/L和刺激時(shí)間24h為NE的最適刺激濃度和作用時(shí)間。2、Trappin-2對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖的影響10-100ng/ml的Trappin-2處理12 h后HaCaT細(xì)胞增殖活力略有變化,結(jié)果無(wú)顯著性差異(P0.05)。但是,Trappin-2在25-100ng/ml濃度下預(yù)處理24或48 h能顯著降低HaCaT細(xì)胞增殖活力(P0.05),且該改變呈劑量依賴(lài)性。綜合以上數(shù)據(jù)分析,選擇濃度25ng/ml和刺激時(shí)間24h為T(mén)rappin-2最適刺激濃度和最適作用時(shí)間。3、TWP對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖的影響與對(duì)照組(TWP=0μg/ml)相比,TWP (1-100μg/ml)對(duì)HaCaT細(xì)胞增殖活力略有改變,結(jié)果無(wú)顯著性差異(P0.05),表明HaCaT細(xì)胞在TWP(100μg/ml)時(shí)沒(méi)有明顯的毒性作用。并且與NE組相比,50μg/ml的TWP處理24h后,能夠最大限度地降低NE對(duì)HaCaT的增值作用。綜上分析,最終確定濃度50μg/ml和刺激時(shí)間24h為T(mén)WP的最佳刺激濃度和時(shí)間。4、TWP/Trappin-2對(duì)低濃度NE誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞增殖模型的影響(1) TWP/Trappin-2對(duì)低濃度NE誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞活力的影響NE (10IU/L)預(yù)處理24h后與對(duì)照組相比HaCaT細(xì)胞活力明顯增加(P0.01)。此外,TWP和Trappin-2對(duì)HaCaT細(xì)胞活力沒(méi)有明顯改變(P0.05)。但是相比于NE組,用TWP (50μg/ml)或Trappin-2 (25ng/ml)處理24h可以顯著降低10 IU/LNE處理24 h后的HaCaT細(xì)胞活力(P0.05)。(2) TWP/Trappin-2對(duì)低濃度NE誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞中NE和,Trappin-2平衡的影響NE (10IU/L)預(yù)處理24h后與對(duì)照組相比,HaCaT細(xì)胞中NE和Trappin-2水平顯著上升(P0.01)。此外,TWP和Trappin-2對(duì)NE和Trappin-2水平未產(chǎn)生明顯改變。但是,和NE組相比,用TWP (50μg/ml)或Trappin-2 (25ng/ml)處理24h可以顯著下調(diào)HaCaT細(xì)胞中NE水平并顯著上調(diào)Trappin-2水平(P0.05)。因此,HaCaT細(xì)胞中NE和Trappin-2的比值和對(duì)照組相比顯著增加,用50μg/ml TWP或25ng/ml Trappin-2處理24h可以顯著降低這個(gè)比例(P0.05)。5、TWP/Trappin-2對(duì)TNF-α和聯(lián)合NE誘導(dǎo)HaCaT細(xì)胞炎癥模型的影響(1)與對(duì)照組相比,TNF-α (10ng/ml)以及TNF-α+NE聯(lián)合處理HaCaT細(xì)胞后,IL-6、IL-8、NE 和 Trappin-2 水平及 NE/Trappin-2 比值顯著增加(P0.05)。(2)與TNF-α組和TNF-α+NE組相比,TWP處理TNF-α+NE聯(lián)合誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞模型后IL-6、IL-8和NE水平顯著降低,Trappin-2水平顯著增加(P0.05)。Trappin-2處理TNF-α+NE聯(lián)合誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞模型后IL-6、IL-8、NE和Trappin-2的表達(dá)與TWP的結(jié)果類(lèi)似(P0.05)。(3)與對(duì)照相比,TNF-α+NE處理后,HaCaT細(xì)胞表達(dá)ICAM-1蛋白的水平顯著增加(P0.05)。TWP/Trapin-2刺激TNF-α+NE聯(lián)合誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞模型后,ICAM-1的表達(dá)顯著降低(P0.05)。結(jié)論:1.低濃度的NE(≤10IU/L)可以顯著增加HaCaT細(xì)胞活力和Trappin-2水平,而高濃度NE(≥50IU/L)則抑制HaCaT細(xì)胞活力,降低Trappin-2的表達(dá)。2.在Trappin-2濃度大于25ng/ml,作用時(shí)間大于24h的情況下,HaCaT細(xì)胞的活力被顯著地抑制,并且不隨濃度的升高而發(fā)生變化。3. TWP濃度≤100μg/ml,作用時(shí)間≤48h,HaCaT細(xì)胞活力的改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明在此條件下,TWP對(duì)HaCaT細(xì)胞無(wú)明顯的細(xì)胞毒作用,并且不顯著改變NE和Trappin-2的表達(dá)。4.TWP (50μg/ml)和 Trappin-2 (25ng/ml)處理 24h,可以有效地抑制 NE 誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞增殖,并顯著降低NE水平,上調(diào)Trappin-2水平以及降低NE/Trappin-2 比值。5. TWP或Trappin-2能明顯抑制NE+TNF-α誘導(dǎo)的HaCaT細(xì)胞IL-6和IL-8的上調(diào),以及顯著降低NE含量和NE/Trappin-2比值,上調(diào)Trappin-2水平。此外,TWP或Trappin-2能夠下調(diào)ICAM-1的蛋白表達(dá)。6. TWP對(duì)NE/Trappin-2及HaCaT增殖的影響與Trappin-2具有類(lèi)似的作用,說(shuō)明TWP可能是Trappin-2的一種潛在激活劑。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R758.63

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7 黃正洋;表皮生長(zhǎng)因子參與鵝卵泡顆粒細(xì)胞增殖調(diào)控機(jī)理的研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2016年

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9 李繼偉;氧化固醇結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白4L(ORP4L)通過(guò)維持細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)平衡促進(jìn)細(xì)胞增殖[D];暨南大學(xué);2016年

10 來(lái)凱然;環(huán)氧合酶-2在TNF-α誘導(dǎo)的人晶狀體上皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)分化中的作用及其機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 孫思;TGF-β調(diào)節(jié)仔豬睪丸支持細(xì)胞增殖的機(jī)制[D];西南大學(xué);2015年

2 王愿;ATO通過(guò)下調(diào)CD44對(duì)K562細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 劉夢(mèng)涵;靶向抑制miRNA-21對(duì)K562細(xì)胞增殖及PTEN-PI3K/AKT通路的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 高曉晗;尼洛替尼聯(lián)合三氧化二砷對(duì)K562細(xì)胞增殖及凋亡的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 姚晶晶;地西他濱聯(lián)合三氧化二砷對(duì)HL-60細(xì)胞增殖、凋亡的作用以及對(duì)DAPK基因影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王西華;NNK對(duì)V79和NCTC 1469細(xì)胞增殖和凋亡的影響[D];鄭州輕工業(yè)學(xué)院;2015年

7 常遵輝;Mfn2對(duì)高糖誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞A7r5增殖及糖代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

8 闕菡雅;NOX1對(duì)A549細(xì)胞增殖及凋亡的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

9 徐銀麗;中華眼鏡蛇毒及其組分神經(jīng)毒素對(duì)皮膚移植排斥反應(yīng)的抑制作用及其機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

10 張紅麗;沉默Piwil2表達(dá)對(duì)子宮頸癌細(xì)胞增殖和衰老的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1425888