本文關(guān)鍵詞：基于全基因組雙變量分析探索2型糖尿病與早期體重指標(biāo)新的變異　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：[背景及目的]糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)是糖尿病最常見類型,超過90%。目前在全球有超過4億糖尿病患者,已成為致死、致殘和高額醫(yī)療費用的主要原因之一。有研究表明早期體重指標(biāo)包括出生體重(birth weight,BW)及兒童體重指數(shù)(childhood body mass index,CBMI)與T2D的發(fā)生明顯相關(guān)。低的BW和高CBMI均會增加T2D的發(fā)生風(fēng)險。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)也證實了它們之間一些共同的單核苷酸多態(tài)(single nucleotide polymorphisms,SNP),但這些SNP只能解釋三者極少量的遺傳信息。最近有研究利用多效性已知條件錯誤發(fā)現(xiàn)率(pleiotropy-informed conditional false discovery rate,PCFDR)法成倍地增加了一些疾病及表型新的及共有的SNP的發(fā)現(xiàn)率。本研究為了進一步明確T2D與BW/CBMI共有的遺傳機制,利用PCFDR法探索T2D與BW/CBMI共效的變異,為探索新的及共同的干預(yù)靶點提供依據(jù)。[方法]采用了 PCFDR法整合目前全球T2D與BW/CBMI最大的GWAS匯總數(shù)據(jù)進行雙變量分析,以條件錯誤發(fā)現(xiàn)率(conditional false discovery rate,cFDR)0.05為統(tǒng)計閾值。[結(jié)果]1本研究QQ圖結(jié)果發(fā)現(xiàn)以T2D與BW/CBMI均具有較強的富集趨勢。2鑒定出的新的及共效的變異2.1以BW及CBMI為條件,分別鑒定出133個及139個與T2D相關(guān)的SNP,其中120個和125個是新發(fā)現(xiàn)的。2.2以T2D為條件,分別鑒定出13個及37個與BW和CBMI相關(guān)的SNP,其中12個和25個是新發(fā)現(xiàn)的。2.3發(fā)現(xiàn)了9個T2D與BW共效的SNP(7個新的),10個T2D與CBMI新的共效的SNP。2.4證實了CDKAL1和ADCY5基因與低BW及T2D有顯著相關(guān),其可能通過胚胎胰島素假說導(dǎo)致兩者發(fā)生。2.5證實了GNPDA 基因與高CBMI及T2D有顯著相關(guān),其可能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)對體重的調(diào)控導(dǎo)致兩者發(fā)生。3鑒定出的SNP相對應(yīng)的基因功能分析3.1基因網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示以BW為條件鑒定出相應(yīng)T2D的靶基因蛋白在的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的網(wǎng)絡(luò)中顯示了較強的關(guān)聯(lián)作用,該網(wǎng)絡(luò)包括細(xì)胞過程基因的正調(diào)控和RNA聚合酶Ⅱ啟動子基因的轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控;以CBMI為條件鑒定出相應(yīng)T2D的靶基因蛋白也顯示了類似強度的關(guān)聯(lián)作用,網(wǎng)絡(luò)包括多細(xì)胞生物的發(fā)展、解剖結(jié)構(gòu)的形成和細(xì)胞成分的正調(diào)控等。3.2對BW及T2D的共效基因進行生物醫(yī)學(xué)通路分析結(jié)果顯示腺苷受體信號通路、G蛋白偶聯(lián)嘌呤能受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及腺苷酸環(huán)化酶激活多巴胺受體信號通路為最顯著相關(guān)的三條生物醫(yī)學(xué)信號通路(P均0.01)。[結(jié)論]1證實了PCFDR方法在GWAS中鑒定新的基因或變異的強大功效。2鑒定出T2D與BW/CBMI新的及共同的基因或變異,為T2D發(fā)病機制的解釋增添了新的內(nèi)容。3為進一步的生物學(xué)實驗與臨床驗證提供了理論依據(jù)及新的思路。
[Abstract]:[background and objective: diabetes is a high glucose metabolic disease characterized by type.2 diabetes (type 2 diabetes, T2D) is the most common type of diabetes, more than 90%. in the world currently has more than 400 million patients with diabetes, has become one of the main causes of death, disability and high medical costs. Studies have shown that early weight the index including birth weight (birth weight, BW) and body mass index (childhood body mass's index, CBMI) was significantly associated with the occurrence of T2D. Low BW and high CBMI may increase the risk of T2D. A genome-wide association study (genome-wide association study, GWAS) also confirmed some common single nucleotide polymorphism between them (single nucleotide polymorphisms, SNP SNP), but these can only explain the genetic information of very small amounts of three. Recent studies have pleiotropic effects using known conditions the false discovery rate (pleiotropy-informed conditi Onal false discovery rate, PCFDR) were multiplied some diseases and new phenotype and shared the detection rate of SNP. The purpose of this study is to further clarify the T2D and BW/CBMI common genetic mechanisms, explore the variation of T2D and BW/CBMI were effective by PCFDR method, to provide the basis. Methods using PCFDR method to integrate the current global T2D the largest GWAS and BW/CBMI data were pooled for bivariate analysis to explore new and common intervention targets, in conditions of false discovery rate (conditional false discovery rate, cFDR) 0.05 as the statistical threshold. This research results of]1 QQ found in T2D and BW/CBMI had strong enrichment trend identified by the new.2 the total efficiency and 2.1 of the variance in BW and CBMI, were identified in 133 and 139 associated with T2D SNP, of which 120 and 125 are newly discovered.2.2 in T2D, were identified in 13 and 37 with BW and CBM I SNP, of which 12 and 25 are newly discovered.2.3 found 9 T2D and BW were effective SNP (7 new), 10 T2D CBMI and the new total efficiency was confirmed by SNP.2.4, CDKAL1 and ADCY5 genes were significantly associated with low BW and T2D, which may be through the embryo both insulin hypothesis leads to occurrence of.2.5 have confirmed the GNPDA gene was significantly associated with high CBMI and T2D, the central nervous system regulation of body weight caused by gene function between the two.3 identified SNP corresponding to the analysis of 3.1 gene network analysis results showed that BW showed strong association conditions identified target genes the corresponding protein T2D in the protein-protein interaction network, the network includes the positive regulation of cell gene and RNA polymerase II transcription negative regulator gene; CBMI conditions identified target gene protein T2D also shows the class Like interaction strength, network including the development of multicellular organisms, anatomical formation and cell component structure of the positive regulation of.3.2 on BW and T2D genes were biological pathway analysis showed that adenosine receptor signaling pathway, G protein coupled purinergic receptor signal transduction pathway and adenylate cyclase activation of dopamine receptor signaling pathway as the three most significant related biomedical signal pathway (P 0.01). Conclusion]1 confirmed the identification of PCFDR gene or new mutation in GWAS powerful.2 identified T2D and BW/CBMI new and common genes or mutation, T2D pathogenesis explanation adds new contents for.3 the theoretical basis and new ideas for further biological experiments and clinical verification.

【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R587.1

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