本文關(guān)鍵詞：去泛素化酶BRCC36對(duì)慢性壓力超負(fù)荷小鼠心臟的保護(hù)作用及雷公藤甲素干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究　出處：《揚(yáng)州大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：人體脈管系統(tǒng)內(nèi)血壓的持續(xù)性異常升高如高血壓病會(huì)引起心臟負(fù)荷的加重,從而導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變,如不加以行之有效的干預(yù),最終將導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生,同時(shí)還可出現(xiàn)如房顫、早搏、冠心病等并發(fā)癥。在慢性壓力負(fù)荷作用下,心臟成纖維細(xì)胞可發(fā)生表型轉(zhuǎn)化為分泌型的肌成纖維細(xì)胞或成纖維母細(xì)胞,大量增殖并分泌如Ⅰ、Ⅲ型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM),沉積于組織間隙導(dǎo)致心臟室壁彈性程度降低,心肌順應(yīng)性下降,心室正常舒張功能受損。此外,冠脈周圍的細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積還影響氧及代謝產(chǎn)物的正常交換,引起的心肌缺血和能量代謝障礙會(huì)加重心肌細(xì)胞的肥大甚至凋亡壞死。心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞作為心臟的主要構(gòu)成細(xì)胞,其生物學(xué)功能的改變是心臟在慢性壓力超負(fù)荷下發(fā)生重構(gòu)的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。對(duì)參與細(xì)胞功能改變過程中關(guān)鍵信號(hào)通路及相關(guān)調(diào)控分子的研究歷來是全球廣大學(xué)者的研究重點(diǎn),對(duì)開發(fā)高血壓病新型診斷和治療手段具有重大的臨床意義。在前期研究工作中,我們?cè)鴮?duì)心房鈉尿肽(Atrial natriuretic peptide,ANP)的心臟保護(hù)作用進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)ANP通過結(jié)合其細(xì)胞膜A型受體(ANPR-A)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)GTP向cGMP轉(zhuǎn)化,激活A(yù)NP-cGMP-PKG信號(hào)通路,可對(duì)抗慢性壓力超負(fù)荷狀態(tài)下心臟組織中TGF-β1信號(hào)通路過度活化所介導(dǎo)的心臟重構(gòu)。通過2D電泳及質(zhì)譜分析,發(fā)現(xiàn)在cGMP作用下,經(jīng)典的促纖維化活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)在細(xì)胞內(nèi)的主要信號(hào)分子Smad3與一種叫作BRCC36(BRCA1/BRCA2-containing complex subunit3)的去泛素化酶(Deubiquitinase,DUB)相互作用顯著增強(qiáng)。BRCC36隨后與細(xì)胞骨架蛋白β2-tubulin一起,共同扣壓Smad3并阻止其進(jìn)入細(xì)胞核參與靶其因的調(diào)控,從而抑制TGF-β1所介導(dǎo)的促纖維化作用。然而,BRCC36是否能夠直接與Smad3發(fā)生相互結(jié)合,以及作用的具體形式及相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng),國內(nèi)外還缺乏研究報(bào)道。去泛素化酶BRCC36是新近發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)活性物質(zhì),屬于金屬肽酶JAMM/MPN+家族成員,可特異性水解底物上通過K63位點(diǎn)連接形成的泛素鏈,從而降低底物的泛素化修飾水平。BRCC36在多種真核生物體內(nèi)均組成性表達(dá),可參與細(xì)胞中多種代謝反應(yīng)過程,在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)、DNA損傷修復(fù)過程中均發(fā)揮作用。由于我們前期研究發(fā)現(xiàn)BRCC36與TGF-β1/Smad3信號(hào)通路聯(lián)系密切,其是否能夠在慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟病理性重構(gòu)過程中通過對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路調(diào)控而發(fā)揮心臟保護(hù)作用,現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中了解甚少。雷公藤甲素(Triptolide,TPL)是從是中草藥雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook F,TwHF)的根莖葉中通過化學(xué)萃取的一種二萜內(nèi)酯,其免疫調(diào)節(jié)作用和對(duì)抗機(jī)體炎癥的功效明確,在我國擁有悠久的使用歷史,現(xiàn)也常應(yīng)用于輔助治療多種慢性免疫系統(tǒng)疾病如腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等�；谄淇寡卓乖鲋车奶匦约把装Y反應(yīng)和促纖維化作用在心肌重構(gòu)過程中的重要性,我們通過本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究從多角度初步探討雷公藤甲素對(duì)慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的療效及潛在的機(jī)制。為此,我們?cè)贑57BL/6雄性小鼠上使用被國際上廣泛認(rèn)可的橫主動(dòng)脈弓縮窄手術(shù)(Transverse aortic constriction,TAC)構(gòu)建心臟慢性壓力超負(fù)荷模型,檢測心臟中BRCC36、促纖維化因子TGF-β1及相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)表化;而后構(gòu)建廣泛性過表達(dá)BRCC36的轉(zhuǎn)基因小鼠,探討調(diào)節(jié)心臟內(nèi)BRCC36對(duì)慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的影響及可能機(jī)制;其次通過原代培養(yǎng)C57BL/6成年小鼠的心臟成纖維細(xì)胞(Cardiac fibroblasts,CFs)及可調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)BRCC36表達(dá)的重組腺病毒,在細(xì)胞水平直接探討B(tài)RCC36與TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的相互作用及可能環(huán)節(jié);再次通過構(gòu)建包含不同結(jié)構(gòu)域的Smad3質(zhì)粒轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞,進(jìn)一步明確BRCC36是Smad3 UbK63位點(diǎn)連接泛素化修飾的功能性去泛素化酶,以及BRCC36和Smad3相互作用時(shí)可能的結(jié)構(gòu)區(qū)域;最后,在整體動(dòng)物水平,初步探討雷公藤甲素對(duì)心臟重構(gòu)的療效及對(duì)BRCC36表達(dá)的影響。研究內(nèi)容分為五部分:第一部分慢性壓力超負(fù)荷模型的建立及BRCC36、TGF-β1相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)變化目的:觀察在慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)過程中,BRCC36及TGF-β1相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化過程。方法:采用TAC手術(shù)構(gòu)建C57BL/6野生雄性小鼠(10-12周齡)的心臟慢性壓力超負(fù)荷模型,同時(shí)設(shè)置假手術(shù)Sham組,在TAC術(shù)后的第2、4、8周進(jìn)行稱重、心臟超聲結(jié)構(gòu)及功能檢測以評(píng)估造模是否成功。提取心臟組織總mRNA用于檢測BRCC36、TGF-β1信號(hào)通路靶基因(cTGF、PAI-1、Periostin等)的轉(zhuǎn)錄變化;提取心臟組織總蛋白用于檢測BRCC36、TGF-β1及胞內(nèi)主要信號(hào)分子Smad3總表達(dá)水平(t-Smad3)及磷酸化(p-Smad3)比例及凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)情況;免疫組織化學(xué)染色、Masson染色、TUNEL凋亡染色染色觀察心臟組織病理性重構(gòu)的特征性改變。結(jié)果:對(duì)比各組小鼠的心臟M型超聲測量結(jié)果,TAC手術(shù)后心臟出現(xiàn)向心性肥大,多項(xiàng)心臟收縮舒張功能指標(biāo)惡化,提示慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟病理性重構(gòu)模型建立。多種組織染色顯示心肌細(xì)胞肥大,心肌間質(zhì)膠原纖維沉積明顯,心臟凋亡細(xì)胞增多。蛋白印跡結(jié)果顯示TAC術(shù)后心臟組織中BRCC36表達(dá)水平下降,同時(shí)檢測到促纖維化因子TGF-β1表達(dá)水平增強(qiáng),p-Smad3水平明顯增高,但t-Smad3水平無明顯改變;促凋亡蛋白Puma、Bad表達(dá)上調(diào),促存活蛋白Bcl-2、Mcl-1表達(dá)下調(diào),并隨壓力負(fù)荷持續(xù)時(shí)間的延長而更為明顯。qPCR 結(jié)果顯示 TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路下游基因 cTGF、PAI-1、Periostin、α-SMA mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高,提示慢性壓力超負(fù)荷可誘導(dǎo)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路激活。結(jié)論:在慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)過程中,促纖維化因子TGF-β1及Smad3的活化是介導(dǎo)這一過程的重要因素,同時(shí)證實(shí)去泛素化酶BRCC36的表達(dá)發(fā)生了顯著的動(dòng)態(tài)變化,提示BRCC36可能參與了慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)過程,與TGF-β1/Smad3信號(hào)通路存在一定的相關(guān)性。第二部分BRCC36參與慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的機(jī)制研究目的:明確BRCC36在慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)中的可能作用機(jī)制。方法:構(gòu)建廣泛過表達(dá)BRCC36的轉(zhuǎn)基因小鼠并基因鑒定,采用TAC手術(shù)構(gòu)建心臟慢性壓力超負(fù)荷模型,術(shù)后8周通過心臟超聲評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。通過免疫組織化學(xué)染色、Masson染色、TUNEL凋亡染色法評(píng)價(jià)BRCC36對(duì)慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的保護(hù)作用,通過qPCR、免疫印跡、免疫共沉淀來檢測BRCC36對(duì)心臟內(nèi)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路及下游靶基因cTGF、PAI-1、Periostin、α-SMA表達(dá)的影響,以及對(duì)該通路內(nèi)重要信號(hào)分子Smad3總表達(dá)水平、磷酸化水平及泛素化水平的影響并檢測凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)變化,進(jìn)一步探討B(tài)RCC36可能的心臟保護(hù)機(jī)制。結(jié)果:通過對(duì)基因組DNA進(jìn)行特異性擴(kuò)增提示過表達(dá)BRCC36小鼠構(gòu)建成功,并檢測到心臟組織中BRCC36顯著過表達(dá)。相較于野生手術(shù)鼠,心臟超聲結(jié)果顯示心臟內(nèi)過表達(dá)BRCC36能夠緩解慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的左心室向心性肥厚,改善心室機(jī)械功能,提高心臟泵血效率。Masson染色顯示心臟間質(zhì)膠原纖維沉積緩解,以心臟成纖維細(xì)胞分泌的I、IH型膠原減少為主。HE染色顯示心肌細(xì)胞肥大改善,心肌纖維正常結(jié)構(gòu)被破壞程度下降。免疫印跡結(jié)果顯示上調(diào)心臟內(nèi)BRCC36的表達(dá)并不能減少慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的TGF-β1、t-Smad3在心臟組織中含量的增高,但能夠降低p-Smad3的比例,從而抑制促纖維化TGF-β1/Smad3通路的過度激活及下游靶基因cTGF、PAI-1、Periostin、α-SMA的轉(zhuǎn)錄,同時(shí)檢測到Smad3 UbK63位點(diǎn)連接泛素化修飾水平的降低。此外,心臟內(nèi)過表達(dá)BRCC36可緩解慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟細(xì)胞凋亡,抑制心臟促凋亡蛋白Puma、Bad表達(dá),增強(qiáng)促存活蛋白Bcl-2、Mcl-1表達(dá)。結(jié)論:心臟內(nèi)過表達(dá)BRCC36對(duì)慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)具有保護(hù)作用,這一作用可能與抑制TGF-β1/Smad3通路的激活以及促進(jìn)心肌細(xì)胞存活和減少細(xì)胞凋亡有關(guān)。BRCC36對(duì)Smad3的調(diào)控與改變Smad3 UbK63泛素化修飾水平有相關(guān)性。第三部分BRCC36對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路調(diào)節(jié)的機(jī)制研究目的:探討B(tài)RCC36對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路調(diào)控的具體作用環(huán)節(jié)及生物學(xué)效應(yīng)。方法:構(gòu)建消減/過表達(dá)BRCC36的重組腺病毒并體外感染原代培養(yǎng)的成年小鼠心臟成纖維細(xì)胞,改變細(xì)胞內(nèi)BRCC36表達(dá)水平,采用qPCR、免疫印跡、免疫熒光染色、細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)等,觀察BRCC36對(duì)TGF-β1誘導(dǎo)的Smad3 Ser423/425位點(diǎn)磷酸化、Smad3 UbK63位點(diǎn)泛素化、Smad3入核、靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、CFs增殖及向MFs轉(zhuǎn)化的影響,進(jìn)一步探討B(tài)RCC36對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的具體調(diào)節(jié)機(jī)制。結(jié)果:TGF-β1可顯著引起基于胞內(nèi)信號(hào)分子Smad3介導(dǎo)的通路活化,p-Smad3程度在給藥后30分鐘時(shí)間點(diǎn)測得最大值,TGF-β1刺激心臟成纖維細(xì)胞12小時(shí)后可反饋性誘導(dǎo)BRCC36表達(dá)升高,同時(shí)伴隨通路活化水平的下降,提示BRCC36可能是TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的一種內(nèi)源性負(fù)向調(diào)控因子。與轉(zhuǎn)染空載腺病毒的心臟成纖維細(xì)胞相比,細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)BRCC36能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的p-Smad3產(chǎn)生,降低Smad3 UbK63位點(diǎn)連接泛素化修飾水平。免疫熒光顯示BRCC36可抑制Smad3入核,其下游靶基因cTGF、PAI-1、Periostin、α-SMA mRNA轉(zhuǎn)錄水平明顯下降,TGF-β1誘導(dǎo)的CFs增殖及向MFs轉(zhuǎn)化也一定程度被抑制。結(jié)論:去泛素化酶BRCC36通過降低Smad3 UbK63位點(diǎn)連接泛素化修飾水平,可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的p-Smad3生成及后續(xù)信號(hào)入核,從而負(fù)向調(diào)控TGF-β1/Smad3信號(hào)通路,最終表現(xiàn)為抑制心臟成纖維細(xì)胞的復(fù)制增殖、轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞及促纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。BRCC36還能夠被TGF-β1誘導(dǎo)性表達(dá)升高,從而負(fù)向調(diào)節(jié)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的激活。第四部分BRCC36與Smad3相互作用的機(jī)制研究目的:明確BRCC36與Smad3相互作用時(shí)的可能結(jié)構(gòu)區(qū)域。方法:構(gòu)建包含全長及不同結(jié)構(gòu)域的Smad3質(zhì)粒,分別與BRCC36質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞,運(yùn)用免疫共沉淀方法明確BRCC36與Smad3相互作用的可能結(jié)構(gòu)域。結(jié)果:免疫共沉淀顯示,僅在包含有MH2結(jié)構(gòu)域Smad3片段質(zhì)粒的沉淀物中,檢測到去泛素化酶BRCC36信號(hào)條帶。去泛素化分析顯示BRCC36可顯著降低包含MH2結(jié)構(gòu)域Smad3片段的UbK63位點(diǎn)泛素化修飾水平。結(jié)論:BRCC36可通過與Smad3 MH2結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合發(fā)揮其UbK63位點(diǎn)連接泛素化修飾的去泛素化作用。第五部分雷公藤甲素對(duì)心臟重構(gòu)的療效及對(duì)BRCC36表達(dá)水平的影響目的:觀察雷公藤甲素對(duì)慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的療效以及是否與調(diào)節(jié)BRCC36表達(dá)有關(guān)。方法:C57BL/6雄性小鼠接受TAC手術(shù)造模6周后,隨機(jī)分為安慰劑組、低劑量雷公藤甲素治療組(20ug/kg/day)和高劑量雷公藤甲素治療組(100ug/kg/day),同時(shí)設(shè)立假手術(shù)安慰劑組進(jìn)行對(duì)照。通過免疫組織化學(xué)染色、天狼星紅染色、qPCR、免疫印跡等方法評(píng)價(jià)雷公藤甲素對(duì)慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的療效,初步探討雷公藤甲素的療效是否與調(diào)節(jié)BRCC36表達(dá)有關(guān)。結(jié)果:與TAC組相比,雷公藤甲素可改善慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟結(jié)構(gòu)變化及心臟功能惡化;抑制促纖維化因子TGF-β1過度激活介導(dǎo)的心臟重構(gòu),緩解心臟組織內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的沉積及心肌細(xì)胞肥大;降低NLRP3炎癥小體的表達(dá)水平,抑制心臟組織促炎介質(zhì)的表達(dá)及炎性細(xì)胞浸潤;同時(shí)檢測到雷公藤甲素可誘導(dǎo)BRCC36表達(dá)水平的提高。結(jié)論:雷公藤甲素可改善慢性壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的心臟重構(gòu),其機(jī)制可能與抑制NLRP3炎癥小體的表達(dá),抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)通路有關(guān)。雷公藤甲素對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的抑制作用與上調(diào)BRCC36的表達(dá),增強(qiáng)BRCC36對(duì)TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的負(fù)向調(diào)控密切相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：揚(yáng)州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R544.1

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3 本報(bào)記者 駱志雄;泰寧雷公藤邁入產(chǎn)業(yè)化門檻[N];三明日?qǐng)?bào);2009年

4 本報(bào)記者 鄭玉容;農(nóng)業(yè)對(duì)接項(xiàng)目多[N];福建科技報(bào);2006年

5 張美容;泰寧生物制藥產(chǎn)業(yè)助農(nóng)增收[N];三明日?qǐng)?bào);2009年

6 本報(bào)記者 馮磊;中藥研究應(yīng)為臨床提供支撐[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2011年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 沈劍;萃取過程強(qiáng)化的基礎(chǔ)研究及在雷公藤甲素分離中的應(yīng)用[D];浙江大學(xué);2011年

2 李毅;雷公藤甲素對(duì)炎性腸�。ǹ肆_恩�。┠c黏膜免疫系統(tǒng)IL-6/STAT3信號(hào)通路的干預(yù)機(jī)制[D];南京大學(xué);2011年

3 趙飛;雷公藤甲素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和自噬的分子機(jī)制研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2016年

4 曾嶸;慢性腎臟病—腎間質(zhì)纖維化易感基因的Meta分析及雷公藤甲素的干預(yù)機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2016年

5 龍聰;雷公藤甲素對(duì)原發(fā)性滲出性淋巴瘤細(xì)胞的影響及分子機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2016年

6 余超;樹突狀細(xì)胞的TLR信號(hào)通路在炎癥性腸�。ǹ肆_恩�。┑淖兓袄坠偌姿馗深A(yù)機(jī)制[D];南京大學(xué);2011年

7 袁凱;雷公藤甲素、雷公藤紅素通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞活性治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機(jī)制研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2017年

8 張偉英;雷公藤甲素聯(lián)合照射抑制鼻咽癌細(xì)胞的作用及機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2017年

9 李如君;去泛素化酶BRCC36對(duì)慢性壓力超負(fù)荷小鼠心臟的保護(hù)作用及雷公藤甲素干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[D];揚(yáng)州大學(xué);2017年

10 韓洋洋;雷公藤甲素抑制前列腺腫瘤細(xì)胞增殖能力的分子機(jī)制研究[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 駱錦彬;SRp20蛋白與雷公藤甲素誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞凋亡的相關(guān)機(jī)制研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 童洋飛;雷公藤甲素對(duì)心肌細(xì)胞周期抑制因子CDKN1a表達(dá)及心肌肥大的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 樊梅;脒修飾的載雷公藤甲素陽離子脂質(zhì)體的腎小球靶向給藥系統(tǒng)研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 李猛;雷公藤甲素對(duì)人乳腺癌干細(xì)胞干性的影響與初步機(jī)制研究[D];中國海洋大學(xué);2015年

5 許可嘉;自噬介導(dǎo)的雷公藤甲素肝臟毒性研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

6 徐慧慧;雷公藤甲素對(duì)Tregs-OC共培養(yǎng)體系中OC分化及骨吸收功能的影響[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2016年

7 周雪;MSCs上清緩解雷公藤甲素?fù)p害卵巢顆粒細(xì)胞機(jī)制的探究[D];南京大學(xué);2014年

8 饒明錦;天然小分子雷公藤甲素抑制Hedgehog信號(hào)通路活性研究[D];華東師范大學(xué);2015年

9 付陽;膀胱灌注雷公藤甲素對(duì)大鼠膀胱癌的作用及其機(jī)制研究[D];東南大學(xué);2015年

10 焦曉琳;雷公藤甲素誘導(dǎo)K562/G01細(xì)胞凋亡的MDM2-P53機(jī)制研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1354323