本文關(guān)鍵詞：順鉑和來曲唑?qū)Υ笫笞訉m內(nèi)膜異位癥的作用研究及臨床問題研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)是婦科臨床的常見病、多發(fā)病,也是慢性病。其臨床表現(xiàn)多樣,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,被認(rèn)為是遺傳性疾病、炎癥性疾病、免疫性疾病、出血引起的疾病、器官(子宮)依賴性疾病、激素(雌激素)依賴性疾病�，F(xiàn)在更傾向于認(rèn)為它是一種子宮內(nèi)膜疾病、干細(xì)胞疾病、類腫瘤疾病。內(nèi)異癥極具侵襲性和容易復(fù)發(fā),一直是婦科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。由于受臨床試驗(yàn)的限制,內(nèi)異癥動(dòng)物模型研究一直是重點(diǎn)和熱點(diǎn),也是本文研究的出發(fā)點(diǎn)。在內(nèi)異癥的形成過程中,經(jīng)血逆流種植應(yīng)達(dá)到四個(gè)“必須”:a.經(jīng)輸卵管逆流入盆腔的經(jīng)血中必須含有子宮內(nèi)膜組織;b.內(nèi)膜碎片中的腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞必須是“活的”;c.這些細(xì)胞必須有能力種植在盆腔組織器官上;d.盆腔內(nèi)異癥病灶的解剖分布與經(jīng)輸卵管播散的方式必須一致。而且,逆流之內(nèi)膜需突破“三道防線”:腹水中的炎癥因子、腹腔中的免疫細(xì)胞和腹膜的細(xì)胞外基質(zhì)。經(jīng)過多年的研究,有學(xué)者總結(jié)出了內(nèi)異癥形成“三步曲”:粘附、侵襲、血管形成,可將其稱為“3A”程序(attachment-aggression-angiogenesis)。粘附是異位內(nèi)膜“入侵”盆腹腔腹膜或其他臟器表面的第一步,繼而突破細(xì)胞外基質(zhì),血管形成是其種植后生長(zhǎng)的必要條件,亦即所謂“生根、生長(zhǎng)、生病”的“三生”過程。基于上述理論,內(nèi)異癥模型的評(píng)價(jià)應(yīng)該從以下方面來評(píng)價(jià):異位病灶的外觀表現(xiàn)及生長(zhǎng)情況和內(nèi)膜及血管生成的組織學(xué)檢測(cè),同時(shí)進(jìn)行相關(guān)的免疫學(xué)標(biāo)記物檢測(cè)。既往的動(dòng)物模型試驗(yàn)針對(duì)上述環(huán)節(jié)進(jìn)行了眾多的研究,而有關(guān)子宮內(nèi)膜異位癥的類腫瘤性質(zhì)的相關(guān)研究卻少見報(bào)道,這是本課題研究的出發(fā)點(diǎn)及創(chuàng)新點(diǎn)。內(nèi)異癥形成“三步曲”:粘附、侵襲、血管形成,同時(shí)內(nèi)異癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的特點(diǎn),與腫瘤極其相似,因此,內(nèi)異癥被認(rèn)為是“良性疾病,惡性行為”,這更體現(xiàn)了它的類腫瘤性質(zhì)。在臨床工作中,內(nèi)異癥惡變的情況也并不少見,惡變的病理類型多為子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌,屬于子宮內(nèi)膜癌或者卵巢癌的范疇,在這兩類腫瘤的治療中,腹腔灌注化療占有重要位置,而在眾多的腹腔灌注化療方案中,順鉑是最常用而且療效最為明顯的一種。順鉑是細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物,進(jìn)入細(xì)胞后,與DNA發(fā)生反應(yīng),形成DNA內(nèi)兩點(diǎn)或兩鏈的交叉連接,從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致DNA斷裂和錯(cuò)碼,抑制細(xì)胞有絲分裂,達(dá)到抗腫瘤作用。芳香化酶是屬于細(xì)胞色素P450的一種復(fù)合酶,可以催化雄烯二酮和睪酮轉(zhuǎn)變成雌酮和雌二醇。動(dòng)物試驗(yàn)研究表明,在內(nèi)異癥病灶中,芳香化酶相關(guān)蛋白表達(dá)水平增高。非留體類芳香化酶抑制劑來曲唑被研究認(rèn)為有抑制大鼠內(nèi)異癥病灶生長(zhǎng)的作用。另有研究證明,通過持續(xù)的高劑量的來曲唑灌胃試驗(yàn),可以通過來曲唑的芳香化酶抑制劑作用誘導(dǎo)大鼠體內(nèi)的高雄激素血癥并進(jìn)而引起卵巢的多囊性改變和排卵障礙,并且動(dòng)情周期失去周期性。而在大鼠內(nèi)異癥模型治療方案的探討中,人們主要關(guān)注來曲唑灌胃治療后的內(nèi)異癥病灶的變化,同時(shí)檢測(cè)其動(dòng)情周期及卵巢內(nèi)分泌變化的研究未見報(bào)道。為彌補(bǔ)此類研究不足,本研究在研究來曲唑灌胃引起內(nèi)異癥病灶變化的同時(shí)檢測(cè)大鼠動(dòng)情周期、卵巢內(nèi)分泌及排卵的變化情況,意在探討來曲唑?qū)?nèi)異癥病灶的作用機(jī)制,究竟是直接抑制病灶中芳香化酶的表達(dá)為主要作用,還是由于來曲唑引起的大鼠內(nèi)分泌的變化導(dǎo)致的體內(nèi)低雌激素狀態(tài)為主要作用。分子生物學(xué)、蛋白組學(xué)和動(dòng)物模型的研究結(jié)果顯示,在動(dòng)物模型以及人類患者內(nèi)異癥病灶中MMP-2、TIMP-2和TGFb2mRNA表達(dá)水平升高。另有研究發(fā)現(xiàn)IL-1b、TNF-a、VEGF、MCP-1和PEDF在內(nèi)異癥動(dòng)物模型發(fā)病中也有重要作用。眾多的大鼠內(nèi)異癥模型研究,通過腹腔灌注治療藥物,并觀察病灶變化和檢測(cè)病灶中相關(guān)蛋白及因子的表達(dá)情況,來評(píng)價(jià)相應(yīng)的藥物療效及探索可能的治療方案�；谝陨侠碚�,本研究課題設(shè)計(jì)思路為通過構(gòu)建動(dòng)物模型探討可能的新的內(nèi)異癥治療方法。本實(shí)驗(yàn)選用的檢測(cè)因子指標(biāo)為:VEGF、P450arom、TGF-β和MMP-2。芳香化酶P450arom蛋白的作用如上所述,血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VEGF是內(nèi)異癥組織以及腫瘤組織在病灶生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)過程中必不可少的生長(zhǎng)因子,它表達(dá)水平的高低直接決定了病灶的活性�；|(zhì)金屬蛋白酶MMP-2是其家族的重要成員,基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物(MMP/TIMP)是決定細(xì)胞外基質(zhì)ECM降解的主要酶系,是內(nèi)異癥病灶和腫瘤組織向周圍浸潤(rùn)植入和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β也是重要的生長(zhǎng)因子,對(duì)內(nèi)異癥病灶和腫瘤的生長(zhǎng)起關(guān)鍵作用。本研究通過手術(shù)自體子宮內(nèi)膜移植法建造大鼠內(nèi)異癥模型,評(píng)價(jià)動(dòng)物模型成功后,隨機(jī)分組進(jìn)行試驗(yàn),通過病灶外觀觀察及病灶體積測(cè)量,組織切片病理觀察,以及異位內(nèi)膜的指標(biāo)檢測(cè),大鼠動(dòng)情周期的動(dòng)態(tài)觀察,大鼠卵巢的形態(tài)學(xué)、組織學(xué)及免疫學(xué)變化,同時(shí)檢測(cè)大鼠性激素的改變,通過和來曲唑灌胃治療的比較,來探討腹腔灌注順鉑治療內(nèi)異癥的可能療效以及來曲唑治療內(nèi)異癥的更多機(jī)制,進(jìn)一步從發(fā)病學(xué)及治療學(xué)研究?jī)?nèi)異癥,為子宮內(nèi)膜異位癥的臨床診斷和治療提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。本研究共分為四個(gè)部分,闡述如下。研究目的第一部分:探討內(nèi)異癥大鼠模型的制作過程、技術(shù)要點(diǎn)及模型評(píng)價(jià),為應(yīng)用大鼠模型進(jìn)行內(nèi)異癥藥物治療研究提供理論依據(jù)。第二部分:研究應(yīng)用順鉑腹腔灌注后,對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠異位內(nèi)膜病灶的作用。第三部分:研究在子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型中,給予來曲唑灌胃處理后,大鼠卵巢形態(tài)、體內(nèi)性激素及卵巢功能的變化情況。第四部分:研究在子宮內(nèi)膜異位癥模型中,腹腔灌注順鉑和來曲唑灌胃,對(duì)模型大鼠的異位內(nèi)膜病灶的作用,并且對(duì)二者的作用進(jìn)行比較。方法與結(jié)果第一部分:45 只 SPF(specific-pathogen free)級(jí)雌性 SD(Spraue Dawley)大鼠。隨機(jī)分為空白組、對(duì)照組、實(shí)驗(yàn)組,各15只。內(nèi)異癥模型應(yīng)用子宮內(nèi)膜自體移植法手術(shù)誘導(dǎo),實(shí)驗(yàn)組移植物剝除漿膜層,對(duì)照組不剝除漿膜層,空白組僅開腹探查�？瞻捉M和實(shí)驗(yàn)組均每四日腹腔灌注生理鹽水1ml一次;對(duì)照組不給予灌注。記錄移植物的生長(zhǎng)情況,測(cè)量并計(jì)算異位病灶的平均面積,及組織病理檢查,來評(píng)價(jià)模型成功與否。整個(gè)試驗(yàn)過程,沒有死亡和感染病例;內(nèi)異癥病灶在所有30只模型大鼠成功形成。在應(yīng)用試驗(yàn)藥物之前,對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組大鼠平均異位內(nèi)膜病灶面積沒有差別。在用藥過程結(jié)束后,兩組平均面積均明顯增加,但是兩組用藥結(jié)束后的平均異位內(nèi)膜病灶面積沒有差別。組織病理學(xué)觀察,對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組組織評(píng)分無明顯差別;兩組的異位組織病理評(píng)分與空白組大鼠在位內(nèi)膜組織病理評(píng)分相比,差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二部分:應(yīng)用動(dòng)物模型,36只SD大鼠在SPF設(shè)施內(nèi)飼養(yǎng)。應(yīng)用大鼠子宮內(nèi)膜自體移植法誘導(dǎo)內(nèi)異癥模型。36只模型成功的大鼠隨機(jī)分為三組,分別為對(duì)照組、低劑量來曲唑組和高劑量來曲唑組,每組12只。對(duì)照組12只大鼠不進(jìn)行藥物干預(yù);低劑量順鉑組每四天行順鉑腹腔灌注一次,劑量為35mg/m2;高劑量順鉑組每四天行順鉑腹腔灌注一次,劑量為70mg/m2;所有大鼠用藥療程共24天。測(cè)量記錄移植組織病灶的生長(zhǎng)和病理評(píng)分。應(yīng)用免疫組化、ELISA和Western blot 法檢測(cè)病灶中 vascular endothelial growth factor(VEGF),aromatase P450(P450arom),transforming growth factor beta(TGF-β),和 matrix metalloprotein(MMP)-2蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果顯示,在順鉑用藥療程結(jié)束后,兩順鉑組的平均病灶面積與對(duì)照組相比均明顯降低,兩組的病灶組織病理評(píng)分也都明顯的低于對(duì)照組。與對(duì)照組相比,蛋白標(biāo)記物VEGF,P450arom,TGF-β和MMP-2的表達(dá)在兩個(gè)順鉑組均明顯降低。同時(shí),高劑量順鉑組上述檢測(cè)指標(biāo)的變化更加明顯,表現(xiàn)出一定的劑量依賴性。另外,在高劑量順鉑組,部分大鼠表現(xiàn)出脫毛現(xiàn)象。第三部分:一項(xiàng)前瞻性的動(dòng)物模型研究。大鼠在SPF設(shè)施內(nèi)飼養(yǎng)。應(yīng)用SD大鼠造模。內(nèi)異癥應(yīng)用手術(shù)誘導(dǎo)法同上。對(duì)照組12只大鼠,每日應(yīng)用1ml生理鹽水灌胃;低劑量來曲唑組12只大鼠,每日以0.5 mg/kg來曲唑溶液灌胃;高劑量來曲唑組12只大鼠,每日以1mg/kg來曲唑溶液灌胃;每日行陰道涂片來觀察大鼠的動(dòng)情周期變化。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)量大鼠血清中性激素FSH,LH,E2,T和P的濃度;應(yīng)用大體外觀觀察對(duì)比和HE染色研究大鼠內(nèi)異癥病灶和卵巢的組織病理變化。研究結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,兩來曲唑組大鼠在用藥14天失去了規(guī)律的動(dòng)情周期變化,而且大鼠血清FSH,LH和T水平明顯升高,但是,來曲唑組的E2和P水平卻明顯低于對(duì)照組。兩來曲唑組的卵巢也呈現(xiàn)多囊性改變,排卵征象罕見。兩來曲唑組的大鼠異位內(nèi)膜病灶面積和組織病理評(píng)分也明顯的低于對(duì)照組。第四部分:應(yīng)用動(dòng)物模型進(jìn)行前瞻性研究。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在SPF設(shè)施內(nèi)飼養(yǎng),應(yīng)用SD大鼠制造動(dòng)物模型。通過大鼠內(nèi)膜組織自體移植來手術(shù)誘發(fā)內(nèi)異癥模型。將30只模型大鼠隨機(jī)分為三組,每組10只。第一組作為對(duì)照組不接受藥物處理;第二組大鼠每日給予來曲唑灌胃,劑量標(biāo)準(zhǔn)為0.2 mg/kg;第三組大鼠每四天行腹腔灌注順鉑一次,劑量標(biāo)準(zhǔn)為35 mg/m2;所有的大鼠處理過程持續(xù)24天。對(duì)內(nèi)膜移植物病灶的生長(zhǎng)情況和組織學(xué)評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)用免疫組化法和Western blotting法檢測(cè)病灶中與組織和血管形成相關(guān)蛋白的表達(dá);大鼠血清中的性激素水平用ELISA法檢測(cè)。用藥結(jié)束后,統(tǒng)計(jì)分析顯示,來曲唑組和順鉑組大鼠內(nèi)異癥病灶的生長(zhǎng)和組織評(píng)分均明顯低于對(duì)照組;異位癥病灶中VEGF,P450arom,TGF-β和MMP-2蛋白的表達(dá)水平,在來曲唑組和順鉑組均明顯的低于對(duì)照組。另外,順鉑組中的P450arom蛋白水平明顯的低于來曲唑組;來曲唑組中的TGF-β和MMP-2蛋白水平明顯的低于順鉑組;來曲唑組大鼠血清中的T水平明顯高于順鉑組,而E2水平低于順鉑組。結(jié)論1.大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型是一種易于建立和質(zhì)量可靠的動(dòng)物模型,在建造過程中要注意一些技術(shù)要點(diǎn),傳統(tǒng)的方法和改良的方法均可滿足試驗(yàn)的要求,該模型對(duì)內(nèi)異癥的藥物治療研究有重要價(jià)值。2.順鉑可以導(dǎo)致內(nèi)異癥大鼠模型異位內(nèi)膜病灶的萎縮退化,以及病灶中與組織增殖和血管生成相關(guān)的蛋白的表達(dá)水平降低,提示順鉑可能對(duì)內(nèi)異癥病人的臨床藥物治療有作用。3.對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠應(yīng)用來曲唑后,大鼠在卵巢和內(nèi)分泌方面表現(xiàn)出多囊卵巢綜合征的狀態(tài),同時(shí),也觀察到大鼠異位內(nèi)膜病灶體積縮小和組織學(xué)評(píng)分降低。提示來曲唑可能既可以在內(nèi)異癥病灶中通過抑制芳香化酶起直接的抑制雌激素生成的作用,也可以通過抑制卵巢的雌激素分泌間接的對(duì)內(nèi)異癥病灶起作用。4.順鉑和來曲唑可以在內(nèi)異癥模型大鼠異位內(nèi)膜病灶中引起相似的組織萎縮退化的變化。但是,二者對(duì)內(nèi)異癥病灶中與組織增殖和血管生成相關(guān)的蛋白表達(dá)的影響表現(xiàn)出不同的模式;提示,順鉑和來曲唑可能通過不同的作用機(jī)制在內(nèi)異癥病灶中引起了相似的作用結(jié)果。研究背景輸卵管切除術(shù)是婦產(chǎn)科臨床的常見術(shù)式,廣泛的應(yīng)用于多種的婦科疾病的治療。近些年來,隨著手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和提高,發(fā)展出許多種手術(shù)方式,包括經(jīng)腹輸卵管切除術(shù)、經(jīng)陰道輸卵管切除術(shù)及腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)等。隨著時(shí)代的發(fā)展,尤其是患者對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量和生殖醫(yī)學(xué)要求的提高,輸卵管切除術(shù)對(duì)卵巢血供和對(duì)卵巢功能的影響不容忽視,于是,如何采用更加微創(chuàng)的方法進(jìn)行輸卵管切除,在治療輸卵管疾病的同時(shí),把手術(shù)對(duì)卵巢血供和對(duì)卵巢功能的影響降低到最小的程度,是婦科醫(yī)生亟需解決的問題。目的本研究的目的是評(píng)價(jià)一種改良的、新型的及更加微創(chuàng)的輸卵管切除方法,即腹腔鏡下輸卵管抽芯切除法,通過評(píng)價(jià)它的可行性,安全性,和有效性,來探討該方法的潛在的臨床價(jià)值和應(yīng)用前景。材料和方法回顧性分析154例因“輸卵管妊娠”行腹腔鏡下輸卵管切除術(shù)的患者的病歷資料,其中76例患者施行腹腔鏡下輸卵管抽芯切除術(shù)(laparoscopic“core-pulling”salpingectomy,LCPS),78例患者施行傳統(tǒng)的多孔腹腔鏡下的輸卵管切除術(shù)(conventional multi-port laparoscopic salpingectomy,MPLS),分析對(duì)比兩組患者的臨床一般特點(diǎn)、術(shù)中發(fā)現(xiàn)、術(shù)中和術(shù)后的情況及近期遠(yuǎn)期的并發(fā)癥情況。結(jié)果所有患者共154例均成功施行腹腔鏡手術(shù),其中LCPS 76例,MPLS78例,沒有中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)病例。兩組患者的平均年齡分別為29.9±4.4歲(MPLS)和31.0±4.1 歲(LCPS),體重指數(shù)分別為 27.4±4.0 kg/m2(MPLS)和 27.1±3.3 kg/m2(LCPS),兩組之間二者差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。兩組之間在病理特征方面,包括腹部手術(shù)病史及盆腔合并疾病如子宮內(nèi)膜異位癥和慢性盆腔炎癥等,以及其他病理情況等,差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。術(shù)中所見輸卵管的病理情況包括輸卵管管壁破裂情況及輸卵管妊娠的位置等兩組之間差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。輸卵管粘連的情況兩組之間也相似,差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。LCPS組和MPLS組在手術(shù)時(shí)間、估計(jì)手術(shù)出血量、術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生率以及術(shù)后住院時(shí)間方面,差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在術(shù)中及近期并發(fā)癥方面,包括腸損傷、嚴(yán)重出血、休克、術(shù)中術(shù)后輸血及術(shù)后切口感染方面,兩組之間沒有差別(P0.05)。在術(shù)后隨訪中,兩組均沒有發(fā)現(xiàn)與切口及創(chuàng)傷等相關(guān)的并發(fā)癥。結(jié)論腹腔鏡下輸卵管抽芯切除術(shù)是安全的、可行的及有效的,在避免由于輸卵管切除導(dǎo)致的卵巢血供受損及功能下降等不良副作用方面,有一定的應(yīng)用價(jià)值和良好的前途,對(duì)該手術(shù)后卵巢功能及妊娠情況等方面,值得做深入的探索。
[Abstract]:Background endometriosis (endometriosis for short) is a common and frequently occurring disease in gynecologic clinic, and also a chronic disease. Its clinical manifestations are diverse, and its pathogenesis is complex. It is considered to be hereditary diseases, inflammatory diseases, immune diseases, hemorrhagic diseases, organ (uterine) dependent diseases and hormone (estrogen) dependent diseases. It is now more inclined to think of it as an endometrium disease, stem cell disease, and a tumor like disease. Endometriosis is very aggressive and easy to relapse. It has always been a hot spot and difficult point in the field of gynecology. Due to the limitation of clinical trials, the animal model of endometriosis has always been the focus and hot spot, and it is also the starting point of this study. In the process of the formation of endometriosis, retrograde menstruation should reach four "must": A. into the pelvic cavity through the fallopian tube countercurrent blood must contain endometrial tissue; B. fragments in endometrial glandular epithelial and stromal cells must be "live" C.; these cells must have the ability to grow in pelvic tissue organ; anatomic distribution mode D. pelvic endometriosis lesions and the tubal dissemination must be consistent. Moreover, the intima of countercurrent needs to break through the "three lines of defense": inflammatory factors in the ascites, immune cells in the abdominal cavity and extracellular matrix of the peritoneum. After many years of research, some scholars summed up the "three steps" of the formation of endometriosis: adhesion, invasion and angiogenesis, which can be called the "3A" program (attachment-aggression-angiogenesis). Adhesion is the first step to invade the peritoneum peritoneum or other organs by ectopic endometrium, and then break through the extracellular matrix. Angiogenesis is a necessary condition for its growth after planting, that is, the so-called "Sheng Sheng", "growth and illness". Based on the above theory, the evaluation of endometriosis models should be evaluated from the following aspects: appearance and growth of ectopic lesions, histological examination of intima and angiogenesis, and related immunological markers. Previous animal models have done many researches on these aspects. However, there are few reports about the nature of endometriosis, which is the starting point and innovation of this research. There are three steps in the formation of endometriosis: adhesion, invasion, angiogenesis, and the recurrence and metastasis of endometriosis, which are very similar to tumors. Therefore, endometriosis is considered as benign disease and malignant behavior, which shows its tumor like nature. In clinical work, endometriosis canceration situation is also not uncommon for pathological types of malignant endometrioid carcinoma and clear cell carcinoma, endometrial cancer or ovarian cancer belongs to the category of the two class, in the treatment of cancer, intraperitoneal chemotherapy occupies an important position in various programs of intraperitoneal chemotherapy cisplatin is the most commonly used, and the curative effect is one of the most obvious. Cisplatin is a cell cycle nonspecific anti-tumor drug. After entering the cell, it reacts with DNA to form a cross connection between two points or two chains in DNA, thus inhibiting DNA replication and transcription, resulting in DNA breakage and wrong code, inhibiting mitosis and achieving anti-tumor effect. Aromatase is a complex enzyme belongs to cytochrome P450, can catalyze androst-4-ene-3,17-dione in two and converted to estrone and estradiol testosterone. Animal experiments showed that the expression of aromatase related proteins increased in the lesion of endometriosis. The non retention of aromatase inhibitor, letrozole, is considered to inhibit the growth of the lesion in rats. Other studies have shown that continuous high dose letrozole gavage test can induce Kaohsiung steroid anemia in rats by letrozole aromatase inhibitor, and then cause ovarian polycystic changes and ovulation disorders, and estrous cycle is out of phase. In the treatment of rat models of endometriosis, people focused on the changes of endometriosis after letrozole treatment. Meanwhile, the estrous cycle and ovarian endocrine changes were not reported. In order to make up for the lack of such research, the study on the cause of endometriosis lesions change at the same time to detect the changes of estrous cycle and ovarian endocrine and ovulation in the study of letrozole, in order to explore the mechanism of letrozole to endometriosis, what is the expression of aromatase in the direct inhibition of lesions as the main role, or because in the low estrogen level leads to the change of letrozole in rats induced by endocrine as the main role. Molecular biology, proteomics and animal models showed that the expression levels of MMP-2, TIMP-2 and TGFb2mRNA increased in animal models and in patients with endometriosis. Other studies have found that IL-1b, TNF-a, VEGF, MCP-1 and PEDF also play an important role in the pathogenesis of the animal model of endometriosis. A large number of rat models of endometriosis were studied by intraperitoneal perfusion, observing the changes of lesions and detecting the expression of related proteins and factors in the lesions, so as to evaluate the corresponding drug efficacy and explore possible therapeutic options. Based on the above theory, this research project is designed to explore the possible new treatment of endometriosis through the construction of animal models. The test factors used in this experiment are VEGF, P450arom, TGF- beta and MMP-2. The role of aromatase P450arom protein is mentioned above. Vascular endothelial growth factor VEGF is an essential growth factor in the growth of endometriosis and tumor growth, and its expression level directly determines the activity of the lesion. Matrix metalloproteinase MMP-2 is an important member of its family. Matrix metalloproteinase and its inhibitor (MMP/TIMP) are the main enzymes that determine the ECM degradation of extracellular matrix. They are the key factors for the invasion and metastasis of endometriosis and tumor tissues. Transforming life
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R711.71

【相似文獻(xiàn)】

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2 祝~=驤;iJ梊霞;洃克琴;崔素英;文允摪;，

本文編號(hào)：1340042