鹵鍵、碳?xì)浠罨悸?lián)機(jī)理的量子化學(xué)計(jì)算及藥物結(jié)合口袋的識(shí)別與應(yīng)用研究
發(fā)布時(shí)間：2017-12-18 17:20
本文關(guān)鍵詞：鹵鍵、碳?xì)浠罨悸?lián)機(jī)理的量子化學(xué)計(jì)算及藥物結(jié)合口袋的識(shí)別與應(yīng)用研究
更多相關(guān)文章： 鹵鍵 碳?xì)浠罨?/b> 蛋白質(zhì)口袋 血吸蟲 哮喘 虛擬篩選
【摘要】：藥物的研發(fā)需要耗費(fèi)大量的財(cái)力和時(shí)間,一個(gè)新藥的上市大約需要花費(fèi)18億美元,耗時(shí)13年。過去藥物的來源主要有這幾種方式:1.根據(jù)經(jīng)驗(yàn)對天然產(chǎn)物進(jìn)行篩選;2.高通量篩選內(nèi)部或者商業(yè)化合物庫;3.化學(xué)合成。傳統(tǒng)方式發(fā)現(xiàn)新藥的效率低下,因此需要新的模式和策略來加速藥物的研發(fā)速度。計(jì)算機(jī)科學(xué)的快速發(fā)展為藥物研發(fā)帶來了新的機(jī)遇。藥物虛擬篩選極大地提高了先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)效率。量子化學(xué)在計(jì)算分子間作用力、輔助化合物的手性鑒別、解釋化學(xué)反應(yīng)機(jī)理等方面發(fā)揮著重要作用。分子動(dòng)力學(xué)能夠模擬蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化,解釋生物機(jī)制并指導(dǎo)生物實(shí)驗(yàn)。計(jì)算和實(shí)驗(yàn)在藥物研發(fā)中相互配合,降低藥物研發(fā)成本,縮短藥物研發(fā)周期。本論文的主要工作包括三個(gè)部分:1.運(yùn)用量子化學(xué)研究鹵鍵和化學(xué)反應(yīng)機(jī)理;2.發(fā)展蛋白質(zhì)口袋探尋新方法并開發(fā)相應(yīng)的軟件;3.通過虛擬篩選尋找活性化合物。第一部分包括第二章及第三章。第二章為藥物-靶標(biāo)間鹵鍵作用的量子化學(xué)計(jì)算研究。鹵鍵是一種非常重要的非共價(jià)作用,其強(qiáng)度和氫鍵相當(dāng),但具有更強(qiáng)的方向性。鹵素原子頭部存在正電勢區(qū)域,稱為σ-hole區(qū)域,通過該區(qū)域和其它原子的負(fù)電勢區(qū)域發(fā)生吸引作用。我們先前的研究發(fā)現(xiàn)帶有羧基的含鹵小分子在去質(zhì)子化后帶有負(fù)電荷,σ-hole區(qū)域的表面靜電勢顯示為負(fù)值,但仍然存在VS,max。在真空中,該類型鹵鍵的相互作用能很弱為排斥作用,但仍具有能阱。在溶劑環(huán)境中,這種排斥作用轉(zhuǎn)變?yōu)槲饔谩Ｎ覀儗⑦@種類型的鹵鍵稱之為負(fù)電荷鹵鍵。在本論文中,我們研究了負(fù)電荷到鹵素原子的距離在不同溶劑環(huán)境下對負(fù)電荷鹵鍵的影響。發(fā)現(xiàn)隨著距離的增加,鹵鍵強(qiáng)度逐漸變強(qiáng),在真空中尤其明顯。帶負(fù)電荷的鹵鍵強(qiáng)度可以通過所處的環(huán)境和距離來調(diào)節(jié),在材料和藥物設(shè)計(jì)中可利用這些特性來改善材料的功能和提高藥物活性。第三章為銠催化的碳?xì)?C(sp~2)-H/C(sp~3)-H)活化偶聯(lián)機(jī)理的量子化學(xué)計(jì)算研究。過渡金屬配合物催化碳?xì)滏I活化構(gòu)建碳碳、碳氧鍵等,被廣泛應(yīng)用于藥物分子、天然產(chǎn)物、材料分子的合成。反應(yīng)機(jī)理的理論研究可以了解反應(yīng)過程,指導(dǎo)并設(shè)計(jì)反應(yīng)。合作課題組Zhou等人利用萘胺化合物和重氮化合物在三價(jià)銠的催化下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)(annulation reaction)獲得了1-氫-苯并[g]吲哚啉。在第三章中,我們利用量子化學(xué)的方法對其開展了理論研究。經(jīng)過密度泛函(Density Functional Theory,DFT)計(jì)算分析,我們確定了其可能的反應(yīng)路徑,主要經(jīng)過如下幾個(gè)過程:1.通過金屬化與質(zhì)子化協(xié)同機(jī)理(CMD)進(jìn)行第一次碳?xì)?C(sp~2)-H)活化;2.金屬銠(Rh)和重氮化合物形成金屬卡賓,金屬卡賓介導(dǎo)插碳反應(yīng);3.通過類CMD機(jī)理進(jìn)行第二次碳?xì)?C(sp~3)-H)活化;4.通過氧轉(zhuǎn)移策略獲得亞胺的中間體。通過對該反應(yīng)的機(jī)理研究,加深了對該反應(yīng)的理解和認(rèn)識(shí)。第二部分為蛋白質(zhì)口袋的探尋方法發(fā)展與應(yīng)用軟件開發(fā)。基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì),首先需要準(zhǔn)確定位藥物分子和蛋白質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)。在第四章中我們對蛋白質(zhì)口袋探尋的方法開展了研究。探尋蛋白質(zhì)表面空腔的算法有格點(diǎn)法、球集法和Voronoi Diagram法等。在此基礎(chǔ)上發(fā)展了新的算法——球集向量法。該方法首先采用滾動(dòng)球集法,確定空腔的位置。然后使用向量法,排除一些非口袋格點(diǎn),從而能夠更加準(zhǔn)確的確定口袋的邊界和位置。根據(jù)該算法,我們開發(fā)了PyPocket插件及其命令行版本。和Fpocket、Py Roll等軟件相比,Py Pocket對口袋邊界的識(shí)別更加準(zhǔn)確。我們對Py Pocket進(jìn)行了測試,若以探測到配體中的一個(gè)原子作為探尋成功的標(biāo)準(zhǔn),其成功率高達(dá)98.6%。配體和受體的結(jié)合強(qiáng)弱是由其形狀和理化性質(zhì)共同決定的,因此計(jì)算口袋的特征有助于判定該口袋能否被用于尋找高結(jié)合力的配體。在口袋探尋的基礎(chǔ)上,我們接著開發(fā)了口袋描述符的計(jì)算工具Py Pocket-Descriptors,其計(jì)算的描述符包括幾何特征(口袋的體積、表面積、深度和閉合度等)和理化特征(氨基酸的組成、電荷、氫鍵受體、疏水性等)。最后我們對56個(gè)藥物口袋的特征進(jìn)行了計(jì)算和分析,發(fā)現(xiàn)藥物口袋的體積主要集中分布在500-1000?3,口袋中出現(xiàn)頻率最高的氨基酸是亮氨酸,最低的是半胱氨酸。這為我們下一步預(yù)測口袋的可藥性打下了基礎(chǔ)。第三部分為藥物虛擬篩選研究。藥物虛擬篩選能夠提高先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)效率,目前已在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界得到廣泛使用。在第五章中,我們開展了抗血吸蟲藥物的虛擬篩選研究。本研究中選定了2個(gè)日本血吸蟲氧化還原相關(guān)蛋白(醛糖還原酶和3-氧化�；�-�；d體蛋白還原酶)進(jìn)行虛擬篩選。在醛糖還原酶體系中,我們使用了Auto Dock Vina軟件對內(nèi)部化合物庫和SPECS化合物庫進(jìn)行虛擬篩選。我們從內(nèi)部化合物庫中挑選了50個(gè)化合物進(jìn)行活性測試,發(fā)現(xiàn)化合物ALD3和ALD45對血吸蟲的醛糖還原酶有一定的抑制作用。我們對化合物ALD3和醛糖還原酶的作用模式進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)其和Trp111、Leu295和Leu296形成氫鍵。在3-氧化�；�-酰基載體蛋白還原酶體系中,我們首先對其三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了同源模建;然后對其進(jìn)行了虛擬篩選并挑選了167個(gè)化合物進(jìn)行送樣測試;最后對其作用模式進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)多個(gè)化合物都和Ile18形成氫鍵作用。在第六章中,我們針對Trangelin-2蛋白開展了抗哮喘的藥物虛擬篩選研究。首先挑選了4個(gè)典型的構(gòu)象(1wym_5~(th)、1wym_7~(th)、1wym_9~(th)和1wym_13~(th))用于虛擬篩選。然后使用Glide軟件對內(nèi)部化合物庫和SPECS化合物庫進(jìn)行虛擬篩選。合作者進(jìn)行細(xì)胞水平的活性測試,發(fā)現(xiàn)化合物TSG11、TSG12、TSG15、TSG32在1μM濃度下表現(xiàn)出一定的活性。其中化合物TSG12的活性最優(yōu),經(jīng)測定其EC50為10.2μM。接著利用表面等離子共振技術(shù)(surface Plasmon resonance assy,SPR)進(jìn)行結(jié)合能力測試,發(fā)現(xiàn)化合物TSG12能夠和Transgelin-2蛋白結(jié)合。分子對接表明化合物TSG12和靶標(biāo)Transgelin-2的Lys57、Gln89以及Val42形成氫鍵。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院大學(xué)(中國科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R91
【參考文獻(xiàn)】
中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條
1 ;Theoretical study of the interaction mechanism of single-electron halogen bond complexes H_3C…Br-Y(Y=H,CN,NC,CCH,C_2H_3)[J];Science China(Chemistry);2010年01期
，本文編號(hào)：1305001
本文鏈接：http://sikaile.net/shoufeilunwen/yxlbs/1305001.html
最近更新
教材專著
