本文關(guān)鍵詞：三維生物相關(guān)譜在計算機輔助藥物設(shè)計中的應(yīng)用

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【摘要】：高通量篩選和組合化學(xué)技術(shù)的應(yīng)用雖然沒有提高藥物發(fā)現(xiàn)的效率,卻積累了大量的生物活性數(shù)據(jù)。隨著開源藥物設(shè)計運動的興起,藥物化學(xué)家可以免費獲得的活性數(shù)據(jù)越來越多。如何有效地利用這些數(shù)據(jù)指導(dǎo)藥物開發(fā),是藥物化學(xué)家面臨的一個重要問題�？紤]到配基生物活性構(gòu)象空間的有限性,本文提出了一種基于PDB(Protein Data Bank)配體形狀相似性向量的分子描述符——三維生物相關(guān)譜(Three-Dimensional Biologically Relevant Spectrum,BRS-3D),并將其應(yīng)用于定量構(gòu)效關(guān)系分析和基于配體的虛擬篩選研究。本論文包括以下五個部分的內(nèi)容:1)構(gòu)建了三維生物相關(guān)代表化合物數(shù)據(jù)庫(3D Biologically-relevant Representative Compound Database,BRCD-3D)。首先,以sc-PDB數(shù)據(jù)庫中9878個配體作為候選分子,計算兩兩分子之間三維結(jié)構(gòu)相似性;其次,利用得到的配體分子相似性矩陣進行聚類,獲得了300個結(jié)構(gòu)多樣的分子,作為生物活性構(gòu)象空間的多樣性子集,稱之為BRCD-3D。2)實現(xiàn)了BRS-3D的自動計算并探討了不同參數(shù)對其計算結(jié)果的影響。以BRCD-3D中的300個分子作為模板,利用三維分子疊合方法,將目標分子依次疊合到模板分子上,得到300維的形狀相似性打分向量,即為目標分子的BRS-3D。通過對比不同參數(shù)計算的BRS-3D,研究發(fā)現(xiàn):利用三維分子疊合打分方法計算BRS-3D要優(yōu)于分子對接打分方法,且目標分子合理的初始三維構(gòu)象有利于得到穩(wěn)定的計算結(jié)果,此外,BRS-3D的計算不受電荷類型和計算平臺的影響。3)利用支持向量機(Support vector machine,SVM)方法,以BRS-3D作為特征變量,構(gòu)建了42組不同GPCR類靶標活性和非活性分子的預(yù)測模型,對BRS-3D在構(gòu)效關(guān)系研究中的有效性進行了驗證。結(jié)果表明,基于BRS-3D的SVM判別模型可以很好的區(qū)分GPCR類靶標的活性和非活性分子。特征選擇的研究結(jié)果表明,使用BRS-3D中全部300維的特征構(gòu)建的模型預(yù)測能力最好,但對于少數(shù)模型,僅使用BRS-3D中30%的特征也可得到最優(yōu)的預(yù)測效果,特征選擇有效降低了模型的復(fù)雜度以及過擬合風(fēng)險。對比基于BRS-3D的模型和基于現(xiàn)有二維或三維描述符的模型,結(jié)果表明,BRS-3D模型的預(yù)測能力要顯著優(yōu)于MOE三維描述符,在一部分數(shù)據(jù)集中,BRS-3D的表現(xiàn)甚至要優(yōu)于Dragon二維描述符。4)選取DUD(Directory of Useful Decoys)中13組標準數(shù)據(jù)集,建立了基于BRS-3D的相似性搜索流程,對BRS-3D方法在虛擬篩選中的效率進行了驗證。對比不同相似性度量指標對不同結(jié)構(gòu)類型化合物早期識別能力以及對數(shù)據(jù)集整體預(yù)測能力的影響,結(jié)果顯示,Cosine系數(shù)是提問分子和數(shù)據(jù)集分子間BRS-3D相似的最佳度量指標,這一結(jié)果同時表明BRS-3D方法可以有效的富集到結(jié)構(gòu)差異較大的活性分子,具有一定的骨架躍遷能力;對比基于BRS-3D方法和FieldScreen、DOCK、LigMatch、2D fingerprint方法在上述13組數(shù)據(jù)集中虛擬篩選的表現(xiàn),結(jié)果表明BRS-3D在五種方法中的表現(xiàn)居中,優(yōu)于FieldScreen和DOCK方法,但次于LigMatch和2D fingerprint方法。5)利用基于BRS-3D的預(yù)測模型,對組蛋白去乙酰化酶1(Histone Deacetylase 1,HDAC1)抑制劑進行了虛擬篩選,并對篩選得到的化合物進行了活性測試。本文通過整合HDAC1抑制劑理化性質(zhì)Bayesian判別模型、基于BRS-3D的活性和非活性SVM判別模型、基于BRS-3D的高活性和低活性SVM判別模型、基于BRS-3D的k最近鄰活性擬合模型以及基于HDAC1上市藥物SAHA的3D藥效團模型,構(gòu)建了兩個不同的篩選流程,并從Specs、Enamine和ChemDiv三個商業(yè)化合物庫的類藥性或類先導(dǎo)性分子中篩選得到了144個苗頭化合物,活性測試結(jié)果表明,有兩個化合物的IC50值達到μM級別,分別為43.99μM和30.07μM。綜上,本文提出了一種新的分子三維結(jié)構(gòu)描述符——BRS-3D,實現(xiàn)了BRS-3D的自動化計算,探索了BRS-3D計算過程中的各種參數(shù),并驗證了BRS-3D方法在定量構(gòu)效關(guān)系分析和基于配體的虛擬篩選中應(yīng)用的有效性,為利用和整合高通量篩選和組合化學(xué)產(chǎn)生的大量活性數(shù)據(jù)提供了一種有效的解決方法。
【學(xué)位授予單位】：華中農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R91

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本文編號：1276134