發(fā)布時間：2017-12-08 11:20

  本文關(guān)鍵詞：代謝綜合征型膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎中脂肪因子的表達(dá)特點(diǎn)及其臨床意義的研究

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【摘要】：骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是一種以軟骨破壞為特征的慢性進(jìn)展性疾病,也是導(dǎo)致慢性殘疾的重要因素。長期以來,一直都認(rèn)為機(jī)械因素及衰老是OA的致病因素,認(rèn)為長期的關(guān)節(jié)磨損是導(dǎo)致OA的主要原因。然而,最近的流行病學(xué)及基礎(chǔ)研究改變了這一觀點(diǎn),認(rèn)為代謝性炎癥及炎性因子在OA的發(fā)病中也起著重要的作用。代謝綜合征(Metabolic syndrome,Met S)是指體內(nèi)物質(zhì)代謝異常的一種病理狀態(tài),近來被認(rèn)為與OA相關(guān)。在OA患者中,Met S的發(fā)病率較高。而Met S患者中,OA的發(fā)生率也較高。因此,學(xué)者將這種與代謝性疾病相關(guān)的OA,稱為代謝綜合征型OA(Metabolic syndrome-associated osteoarthritis,Met S-OA)。近年來研究表明由Met S導(dǎo)致的代謝性炎癥可能參與了OA的發(fā)病機(jī)制。脂肪因子,是一種具有促炎性作用的細(xì)胞因子。脂肪因子因與肥胖相關(guān),被認(rèn)為是OA的潛在危險因素。脂肪因子可以通過誘導(dǎo)前炎癥因子及軟骨降解酶的表達(dá),從而導(dǎo)致軟骨基質(zhì)的降解。因此,脂肪因子在OA的發(fā)生及發(fā)展過程中起到重要的作用。同時,脂肪因子同樣和Met S密切相關(guān),一些脂肪因子已確認(rèn)參與了Met S及代謝相關(guān)性疾病。由此可見,脂肪因子在OA及MetS的發(fā)病過程中都起著重要的作用。在脂肪因子的促炎性作用下,OA與Met S可能通過其共同的病理生理過程,特別是慢性炎癥機(jī)制而相關(guān)聯(lián)在一起。因此,脂肪因子可能是OA及Met S之間相關(guān)聯(lián)的重要介質(zhì)。然而,脂肪因子在Met S-OA患者中的表達(dá)特點(diǎn)及其臨床意義尚不清楚。為了了解脂肪因子在Met S-OA中的表達(dá)特點(diǎn)及其臨床意義,本課題以膝關(guān)節(jié)OA為研究對象,從以下三方面展開研究。首先,分析了Met S-OA與非代謝綜合征型OA(n Met S-OA)患者中血清及關(guān)節(jié)液中脂肪因子的分布是否存在差異,及這種差異是否和OA患者臨床特征相關(guān)。然后,為明確兩種類型OA患者脂肪因子差異表達(dá)是否和關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥有關(guān),還探討了兩組OA患者血清及關(guān)節(jié)液中脂肪因子的水平與關(guān)節(jié)內(nèi)炎性參數(shù)級別的相關(guān)性。最后,還研究了兩組OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)組織中脂肪因子及其受體的表達(dá)差異。本研究旨在明確脂肪因子在Met S-OA中的表達(dá)特點(diǎn)及其臨床意義,為Met S在OA中的作用及作用機(jī)制的研究提供依據(jù)。第一部分:脂肪因子在Met S-OA患者血清及關(guān)節(jié)液中的分布及其與Met S-OA患者臨床特征的相關(guān)性研究目的:了解脂肪因子在Met-OA患者血清及關(guān)節(jié)液中的表達(dá)特點(diǎn),分析其與Met S-OA患者臨床特征的相關(guān)性。方法:本研究共納入94例因膝關(guān)節(jié)OA行膝關(guān)節(jié)手術(shù)的患者,其中Met-OA患者51人(54.3%,研究組),n Met S-OA患者43人(45.7%,對照組)。收集兩組患者的臨床資料,采用ELISA法檢測兩組患者血清及關(guān)節(jié)液中的脂肪因子(leptin、adiponectin及resistin)以及可溶性O(shè)b-R(s Ob-R)濃度。其中游離活性的leptin(free leptin)采用leptin的濃度/s Ob-R的濃度來評估。比較兩組患者的臨床特征(BMI、腹圍、發(fā)病年齡、血糖、血脂、疼痛及功能評分、系統(tǒng)性炎性標(biāo)志物以及K-L分期)以及血清、關(guān)節(jié)液中脂肪因子濃度。同時,還分析血清及關(guān)節(jié)液中的脂肪因子濃度與Met S-OA患者臨床特征的相關(guān)性。結(jié)果:(1)與n Met S-OA患者相比,Met S-OA患者的BMI及腹圍較大,發(fā)病年齡要年輕,VAS及WOMAC疼痛評分較高,WOMAC總評分及功能評分均較高,空腹血糖、甘油三脂以及系統(tǒng)性炎性標(biāo)記物CRP較高。(2)與n Met S-OA患者血清及關(guān)節(jié)液中的脂肪因子濃度相比較,Met S-OA患者leptin及free leptin要高,而Adiponectin要低。調(diào)整BMI因素的影響后,這種差異仍然存在。兩組患者血清及關(guān)節(jié)液中resistin的濃度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(3)相關(guān)分析顯示,BMI與血清及關(guān)節(jié)液中的leptin及free leptin的濃度呈正相關(guān)性,而只與血清中adiponectin的濃度呈負(fù)相關(guān)。腹圍與血清中l(wèi)eptin及free leptin,以及關(guān)節(jié)液中的leptin呈正相關(guān)性�；颊呦リP(guān)節(jié)OA的K-L分期,與血清及關(guān)節(jié)液中各脂肪因子的濃度無顯著相關(guān)性。患者的WOMAC總體功能評分與血清及關(guān)節(jié)液中l(wèi)eptin的濃度以及血清中free leptin呈正相關(guān)�；颊遅OMAC的疼痛評分與血清中游離的leptin以及關(guān)節(jié)液中l(wèi)eptin的濃度與正相關(guān)�；颊遃AS疼痛評分與血清中resistin的濃度呈正相關(guān)性。血清及關(guān)節(jié)液中的脂肪因子與血糖及血脂均無顯著的相關(guān)性。血沉與患者血清中resistin的濃度呈正相關(guān),C-反應(yīng)蛋白與血清及關(guān)節(jié)液中adiponectin的濃度呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論:Met S-OA患者發(fā)病年齡早,臨床癥狀及系統(tǒng)性炎癥較重,提示Met S-OA的病理過程可能不同于其他類型的OA。在Met S-OA患者中l(wèi)eptin高表達(dá),adiponectin低表達(dá),這種差異不依賴于BMI,提示脂肪因子可能是Met S與OA相關(guān)聯(lián)的重要介質(zhì)。脂肪因子的表達(dá)水平與患者的臨床癥狀及炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān),提示了脂肪因子可能是Met S-OA治療的一個方向。第二部分:OA患者血清及關(guān)節(jié)液中脂肪因子的表達(dá)與膝關(guān)節(jié)內(nèi)炎性參數(shù)的相關(guān)性研究目的:分析血清及關(guān)節(jié)液中脂肪因子的濃度和關(guān)節(jié)內(nèi)組織炎癥的關(guān)系。方法:本研究共納入51例因膝關(guān)節(jié)OA行膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者。其中Met S-OA患者32例,n Met S-OA患者19例。采用ELISA法檢測OA患者血清及關(guān)節(jié)液中的脂肪因子及IL-6的濃度。從關(guān)節(jié)液中IL-6的濃度、滑膜及髕下脂肪墊炎癥的MRI影像學(xué)評估及組織學(xué)評估參數(shù)三方面來評估關(guān)節(jié)內(nèi)的炎癥級別。分析患者血清及關(guān)節(jié)液中的脂肪因子與關(guān)節(jié)內(nèi)炎性參數(shù)之間的相關(guān)性。結(jié)果:(1)Met S-OA患者的臨床癥狀重,關(guān)節(jié)內(nèi)炎性評分參數(shù)高。(2)關(guān)節(jié)液及血清中的adiponectin與關(guān)節(jié)液中的IL-6濃度存在顯著正相關(guān)性。調(diào)整BMI后,關(guān)節(jié)液中的adiponectin仍然與關(guān)節(jié)液中的IL-6存在正相關(guān)性(r=0.585,P0.001)。(3)關(guān)節(jié)液中的leptin(r=0.473,P0.001),free leptin(r=0.368,P=0.008)以及血清中的leptin(r=0.309,P=0.028)均與膝關(guān)節(jié)MRI滑膜炎評分的總分存在顯著性相關(guān)性。另外,還發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液中l(wèi)eptin(r=0.441,P=0.001)以及血清中的leptin(r=0.353,P=0.011)與膝關(guān)節(jié)MRI滲出性滑膜炎評分存在正相關(guān)性。這種相關(guān)性在調(diào)整BMI后仍然存在。但是,沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液及血清中的脂肪因子和髕下脂肪墊滑膜炎及髕下脂肪墊損傷程度分級之間存在相關(guān)性。(4)血清中的leptin(r=0.591,P0.001),游離leptin(r=0.443,P=0.001)以及關(guān)節(jié)液中的leptin(r=0.521,P0.001)均與滑膜炎的病理分級存在正相關(guān)性。對BMI進(jìn)行調(diào)整后,這種相關(guān)性仍然存在。結(jié)論:本研究發(fā)現(xiàn)血清及關(guān)節(jié)液中脂肪因子的表達(dá)水平與關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜及髕下脂肪墊組織炎癥改變相關(guān),提示了脂肪因子可以作為OA患者膝關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥程度的一個標(biāo)志物。同時也暗示了Met S-OA患者疼痛重、功能差可能與脂肪因子所致的關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥有關(guān)。第三部分:脂肪因子及其受體在Met S-OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)組織中的差異表達(dá)目的:了解Met S-OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜、髕下脂肪墊中的脂肪因子以及滑膜及軟骨中的脂肪因子受體的表達(dá)特點(diǎn)。方法:按照年齡及體重指數(shù)BMI進(jìn)行匹配,納入Met S-OA和n Met S-OA患者各10例,并收集其膝關(guān)節(jié)滑膜、髕下脂肪墊及軟骨組織。采用免疫組化法了解脂肪因子及受體在關(guān)節(jié)內(nèi)組織細(xì)胞中的蛋白表達(dá)水平。采用Western blot檢測脂肪因子及其受體在關(guān)節(jié)內(nèi)組織中的蛋白表達(dá)水平。結(jié)果:免疫組化結(jié)果表明,Met S-OA患者滑膜襯細(xì)胞中l(wèi)eptin及其受體OB-Rb著色較n Met S-OA患者要深。Western blot檢測結(jié)果表明:與n Met S-OA患者相比,leptin在Met S-OA患者的滑膜及髕下脂肪墊中表達(dá)都較高,而adiponectin在Met S-OA患者的滑膜及髕下脂肪墊中表達(dá)都較低。兩組患者滑膜及髕下脂肪墊中resistin的表達(dá)均較弱,差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OB-Rb受體在Met S-OA患者滑膜及軟骨中表達(dá)較高,而Adipo R1受體在Met S-OA組患者軟骨中表達(dá)較低。結(jié)論:Met S-OA患者滑膜及髕下脂肪墊中l(wèi)eptin高表達(dá),adiponectin低表達(dá),表明局部產(chǎn)生的脂肪因子可能在Met S-OA的病理過程中發(fā)揮著重要的作用。而脂肪因子受體在Met S-OA和n Met S-OA患者滑膜及軟骨中差異表達(dá),表明兩組患者滑膜及軟骨對脂肪因子的敏感性也存在差異,提示調(diào)控脂肪因子受體的表達(dá),可能是Met S-OA的治療的新思路。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R589;R684.3

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1 潘華;余葉蓉;;脂肪因子對血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J];現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué);2007年01期

2 謝謙;張帆;胡小平;;脂聯(lián)素-一種負(fù)性脂肪因子[J];臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志;2008年08期

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4 竹井，

本文編號：1266179