本文關(guān)鍵詞：靶向肝癌的天然倍半萜內(nèi)酯化合物

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【摘要】：肝癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率第五位的癌癥,分別是男性和女性與癌癥有關(guān)的第二和第六大死因。在全球范圍內(nèi),肝癌發(fā)病人數(shù)由2008年的748300人上升至2012年的782500人,肝癌相關(guān)死亡人數(shù)由2008年的695900人上升至2012年的745500人。僅在中國,由于肝癌而造成的死亡人數(shù)為383000人,占全世界所有死亡人數(shù)的50%�，F(xiàn)有各種不同的治療方案和策略來治療肝癌,治療方案與策略的選擇、患者的臨床表現(xiàn)取決于治療條件,診斷時(shí)的分期、肝功能、門靜脈高壓癥程度、Child-Pugh和患者的總體健康狀況。目前,肝癌的現(xiàn)有治療方法包括手術(shù),放療和化療。盡管現(xiàn)有療法取得了進(jìn)步,晚期肝癌的整體預(yù)后仍然很差,5年生存率僅為10%。肝癌的異質(zhì)性使得治療方案的選擇更加困難。目前,索拉非尼是唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的藥物。然而,耐藥性和嚴(yán)重的毒性已成為該藥物應(yīng)用的主要限制因素。除索拉非尼外,其他化療藥物如阿霉素、5-氟尿嘧啶和順鉑分別對(duì)肝癌進(jìn)行了測(cè)試,但是這些藥物未能提高肝癌患者的生存率。癌癥的發(fā)生和發(fā)展是多個(gè)信號(hào)通路異常的結(jié)果,由于分子發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性,它仍是藥理學(xué)家開發(fā)多目標(biāo)靶向藥物治療癌癥的一種持續(xù)的挑戰(zhàn)。然而,癌癥是可預(yù)防的疾病,天然產(chǎn)物特別是植物來源的化學(xué)預(yù)防的概念越來越重要,因?yàn)樗徽J(rèn)為是安全的,可有效替代治療癌癥的方法。天然產(chǎn)物是杰出的化學(xué)和結(jié)構(gòu)多樣性的最豐富來源,代表了小分子藥物發(fā)現(xiàn)最有成果的認(rèn)證方法�？v觀人類歷史,天然產(chǎn)物尤其是植物為基礎(chǔ)的藥物已被廣泛應(yīng)用于治療各類疾病。植物被認(rèn)為是奠定了傳統(tǒng)醫(yī)藥體系基礎(chǔ)的基本里程碑。據(jù)報(bào)道,目前仍在用于治療寄生蟲感染和炎癥的1000種植物衍生制劑的醫(yī)藥使用可追溯到公元前2600年左右的美索不達(dá)米亞。天然產(chǎn)物的重要性可以通過以下事實(shí)來評(píng)估:87%的人類疾病包括癌癥,細(xì)菌或寄生蟲感染以及炎癥都被天然產(chǎn)物制劑所治療。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告,全球80%的人口仍然依賴植物源性藥物進(jìn)行初級(jí)衛(wèi)生保健。統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,超過60%的FDA批準(zhǔn)的市售抗癌藥物來自天然來源,包括植物,海洋生物和微生物。據(jù)報(bào)道有超過3000種植物用于治療癌癥。此外,更多的水果和蔬菜消費(fèi),可以防止約20%的癌癥發(fā)生和20萬例與癌癥有關(guān)的死亡。植物化合物如包括姜黃素,表沒食子兒茶素,槲皮素,染料木苷和辣椒堿,以及倍半萜內(nèi)酯,包括小白菊內(nèi)酯,二氫青蒿素,青蒿素和青蒿琥酯,肋骨瓜內(nèi)酯和脫氫曲霉內(nèi)酯等植物化合物已被證明具有針對(duì)各種癌癥的抗炎和抗腫瘤活性,包括食管癌,白血病,肺癌,胰腺癌,乳腺癌,結(jié)腸癌和肝癌。倍半萜內(nèi)酯代表大量具有15個(gè)碳骨架的天然存在和生物活性的植物化合物“萜類化合物”。超過5000種的sls已經(jīng)在各種植物科包括傘形科、漆樹科、爵床科,araceae,仙人掌科、大戟科、禾本科、樟科、木蘭科、防己科蕓苔科,茄科和蕓苔科被鑒定出。α-亞甲基-γ-內(nèi)酯實(shí)體的存在屬于廣譜的倍半萜內(nèi)酯化合物的多種生物學(xué)活性,如抗真菌,抗細(xì)菌,抗病毒,細(xì)胞毒性,抗瘧疾和抗腫瘤活性。一些研究表明,倍半萜內(nèi)酯化合物通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。其中一些已經(jīng)達(dá)到治療癌癥臨床試驗(yàn)階段。因此,有必要探索新的倍半萜內(nèi)酯和其潛在的癌癥治療機(jī)制。本研究旨在鑒定具有良好前景的抗肝癌活性的新型倍半萜內(nèi)酯。我們已經(jīng)確定了幾種具有抗癌活性的倍半萜內(nèi)酯類化合物,但是由于時(shí)間限制,只有兩種化合物:脫氧地膽草素和裂葉苣莢萊內(nèi)酯被選定為進(jìn)一步的研究,以找出其抗hepg2肝癌細(xì)胞的細(xì)胞靶標(biāo)和潛在的分子機(jī)制。在第一項(xiàng)研究中,我們研究了脫氧地膽草素(det)抗肝癌機(jī)制。中藥材elephantopusscaber和elephantopuscarolinianus中存在的天然倍半萜內(nèi)酯det已被證明可以在體外在人類各種癌細(xì)胞中發(fā)揮抗炎作用和抗癌作用。然而,det誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的確切分子機(jī)制在很大程度上仍然未被探索,特別是在人類肝細(xì)胞癌g2(hepg2)細(xì)胞中。我們發(fā)現(xiàn)det以劑量依賴的方式抑制增殖并誘導(dǎo)hepg2細(xì)胞凋亡。這種det介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡被認(rèn)為與活性氧(ros)產(chǎn)生,谷胱甘肽(gsh)消耗和硫氧還蛋白還原酶(trxr)活性降低,線粒體膜電位(mmp)破壞,bcl-2家族蛋白調(diào)節(jié),細(xì)胞色素c釋放,caspase-3激活,parp分裂和nf-κb活化抑制有關(guān)。det抑制nf-κb的組成型和誘導(dǎo)易位進(jìn)入細(xì)胞核,增強(qiáng)吉西他濱的凋亡作用。ikk-16(ikk抑制劑)進(jìn)一步增強(qiáng)det和吉西他濱的細(xì)胞毒性,表明det至少部分通過抑制nf-κb活化來誘導(dǎo)hepg2細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步的機(jī)理研究表明,det通過降低ikbα的磷酸化來抑制組成型以及誘導(dǎo)的nf-κb轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。此外,用3mmnac預(yù)處理細(xì)胞逆轉(zhuǎn)det介導(dǎo)的細(xì)胞死亡和nf-κb抑制,表明det主要通過氧化應(yīng)激發(fā)揮其抗癌作用。因此,det可以作為單一的化療藥物或與其他臨床藥物聯(lián)合應(yīng)用有效治療肝癌。第二項(xiàng)研究中,我們已經(jīng)確定并展示了新型倍半萜內(nèi)酯“裂葉苣莢萊內(nèi)酯(STM)”在HepG2細(xì)胞中的潛在抗癌機(jī)制。裂葉苣莢萊內(nèi)酯是Saussurealappa,Costusspeciosus和Ambrosia confertiflora的一種成分,已被證明具有抗菌和抗炎活性。在這里,我們發(fā)現(xiàn)其抑制增殖并誘導(dǎo)凋亡呈劑量依賴性,IC50約為70μM。我們發(fā)現(xiàn)凋亡誘導(dǎo)與增加的活性氧(ROS)產(chǎn)生,硫氧還蛋白還原酶(TrxR)活性降低,谷胱甘肽(GSH)消耗,線粒體膜電位(ΔΨm)耗散,Bcl-2家族蛋白調(diào)節(jié),細(xì)胞色素c釋放,caspase-8,-9和-3激活和PARP裂解有關(guān)。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明,STM通過減少IkB-α的磷酸化,將NF-κB的組成型和TNF-α誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)位抑制成細(xì)胞核。此外,STM通過減少酪氨酸705的磷酸化來抑制STAT3的活化NAC預(yù)處理逆轉(zhuǎn)STM介導(dǎo)的細(xì)胞死亡,NF-κB抑制和STAT3活性阻斷的作用,表明氧化應(yīng)激參與STM介導(dǎo)的抗癌活性。IKK-16抑制STAT3的激活,表明NF-κB可能作為STAT3激活的上游調(diào)節(jié)子。需要進(jìn)一步的研究來探索STM誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的確切分子機(jī)制,將其發(fā)展成為未來治療肝癌的一種有效治療藥物。
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.7

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本文編號(hào)：1261349