本文關鍵詞：蒽貝素對心臟驟停模型中心肌缺血再灌注損傷的保護作用及機制研究

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【摘要】：目的：心臟驟停經(jīng)心肺復蘇術恢復自主循環(huán)后繼發(fā)的缺血再灌注損傷是導致高死亡率及不良預后的重要因素之一,炎癥反應在其中發(fā)揮關鍵作用。傳統(tǒng)的具有抗炎作用的蒽貝素是天然存在的烷基取代羥苯醌,研究證實其存在抗氧化等多重效用,可以阻滯炎癥反應中的重要調(diào)控通路NF-κB信號通路。心臟驟停后的傳統(tǒng)治療忽略了對炎癥反應的合理調(diào)控,本研究旨在探討蒽貝素能否通過抗炎作用有效降低心肌損傷、改善心功能,并探討其心臟保護作用的可能機制。方法：(1)蒽貝素對新西蘭大白兔心臟驟停模型中心肌缺血再灌注損傷的保護作用：將30只成年雄性新西蘭大白兔隨機分成3組：假手術組,CPR組和蒽貝素組。分別檢測炎性因子(TNF-α, IL-1β和IL-6)、核因子.κB (NF-κB)p65、心臟肌鈣蛋白(cTnI)的表達水平,監(jiān)測家兔血流動力學改變,檢測心肌壞死率,細胞凋亡指數(shù)(AI)以及組織學損傷程度。(2) 建立原代大鼠心肌細胞的缺血再灌注模型,阻斷ERK通路后,檢測心肌細胞凋亡程度。(3) ERK磷酸化介導蒽貝素在小鼠缺血再灌注模型中誘導的心肌保護作用及機制：隨機將幼鼠離體心臟Langendorff灌流模型造模成功的離體心臟分成三組：K-H灌流組,蒽貝素灌流組和蒽貝素+PD98059灌流組。測量心肌梗塞面積、心臟血流動力學變化以及心肌收縮功能,并檢測相關炎癥通路調(diào)控蛋白水平。結(jié)果：蒽貝素有效的下調(diào)TNF-α, IL-1β及IL-6的表達至基礎水平,并下調(diào)了血清cTnI表達水平,降低壞死率與細胞凋亡指數(shù),降低了NF-κB p65表達水平。蒽貝素還改善了血流動力學,心肌形態(tài)與心肌功能。蒽貝素顯著減少缺血再灌注小鼠的心肌梗塞率,通過PKG依賴的形式明顯上調(diào)了ERK1/2的磷酸化水平,顯著增強iNOS與eNOS蛋白的表達水平,ERK選擇性抑制劑PD98059能阻斷蒽貝素誘導的急性期和延遲性心肌保護作用。結(jié)論：蒽貝素顯著降低缺血再灌注心臟中心肌細胞凋亡程度、改善了血流動力學和心肌功能,通過其抗炎作用有效的減輕心臟驟停后心肌缺血再灌注損傷,從而發(fā)揮保護心臟的作用；其保護作用的可能機制是通過阻滯炎癥反應NF-κB信號通路,調(diào)節(jié)MAPK活化水平。
【學位授予單位】：武漢大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R541.78;R-332

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