CD52抗體治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細胞白血病和外周T細胞淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究
【摘要】 目的:復(fù)發(fā)、難治慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和外周T細胞淋巴瘤(PTCLs)對化療療效不佳,預(yù)后差。本Ⅰ期臨床研究采用重組抗CD52人源化單克隆抗體(CD52單抗)單藥治療復(fù)發(fā)、難治慢性淋巴細胞性白血病(CLL)和外周T細胞淋巴瘤(PTCLs)的Ⅰ期臨床研究,評價其安全性和療效。方法:2007年11月-2010年6月按WHO標準入組30例患者(CLL 6例,PTCLs 24例)。CD52單抗置于100 mL生理鹽水中稀釋,靜脈點滴,分為3個劑量組:3 mg單次組10例,10 mg單次組12例,30 mg多劑量組8例。多劑量組用法為:d 1靜脈點滴3 mg;如能耐受,d 3將劑量提高至10 mg;若仍可耐受,劑量提高到目標劑量30 mg,每周3次,最多7周。結(jié)果:30例患者中,男性17例,女性13例,中位年齡47歲(21～69歲),全部為難治、復(fù)發(fā)CLL患者。其中,26例患者共發(fā)生59次不良反應(yīng),發(fā)生率為86.7%,常見不良反應(yīng)為骨髓抑制。III～IV級白細胞減少發(fā)生率為10.2%(6/59),其中,3 mg單次組1次,10 mg單次組2次,30 mg多劑量組3次;III～IV級血小板減少發(fā)生率為0.0%;III～IV級肝功能損害1次;多劑量組5例患者發(fā)生III～IV級感染(7例次),發(fā)生率為11.9%(7/59),包括巨細胞病毒(CMV)感染4次,細菌感染3次,抗感染治療有效。CD52單抗治療總有效率(RR)為46.7%(14/30),完全緩解率(CR)為6.7%(2/30),部分緩解率(PR)為40.0%(12/30)。結(jié)論:患者基本能耐受CD52單抗用藥,單次用藥較多次用藥耐受性好。CD52治療復(fù)發(fā)、難治CLL及PTCLs有一定療效。
【關(guān)鍵詞】 CD52單抗； 慢性淋巴細胞性白血��； 外周T細胞淋巴瘤； 治療； 不良反應(yīng)；
0引言；
最近的研究開始關(guān)注這類疾病，已著手探索各種新的治療方法，包括新的化療方案、新的靶向藥或自體干細胞移植等�？笴D52單克隆抗體(CD52單抗)的靶向治療日益受到國內(nèi)外關(guān)注，其單藥或聯(lián)合化療可使部分患者獲益。2001年，本品在美國和歐盟獲批上市，用于治療難治、復(fù)發(fā)性CLL。隨后，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦CD52單抗用于治療初治或復(fù)發(fā)難治CLL。本品治療其他類型淋巴瘤(如PTC Ls)患者也有一定療效。為此，我們在國內(nèi)進行了國產(chǎn)重組CD52單抗的I期臨床研究，報道如下。
一、資料與方法
1受試者選擇
1.1入組標準
經(jīng)組織形態(tài)、免疫組化學(xué)或骨髓涂片確診為CLL或PTCLs;全部為復(fù)發(fā)、難治患者;至少有1個客觀可評價病灶;年齡18-70歲，男女不限;ECOG評分0-2分;預(yù)計生存3個月以上;生育年齡女性需妊娠試驗陰性;男女患者需同意在治療期間及隨后的1年內(nèi)使用有效的避孕措施;簽署知情同意書。
復(fù)發(fā)、難治患者的標準為:①初次治療，標準或常規(guī)一線方案治療2個周期后病情進展或4個周期后病情穩(wěn)定的患者。②臨床治療達到完全緩解后再次復(fù)發(fā)的患者。1.2排除標準
已知對研究藥物或其相關(guān)成分過敏者;肝功能異常者:血清總膽紅素高于正常1.5倍以上，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶在無肝轉(zhuǎn)移者高于正常2. 5倍以上，或伴肝轉(zhuǎn)移者>正常值上界的5倍;腎功能異常者:尿素氮高于正常值上界的1. 5倍，肌醉高于正常值上界的1.5倍;人組前血常規(guī)異常者:白細胞<3. 5 x 109L-1;中性粒細胞絕對計數(shù)<1. 5 x 109L-1;血小板<75 x109L-1;血紅蛋白<80 gL-1;累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)者;嚴重感染者;乙肝或巨細胞病毒檢測滴度升高者;移植造血干細胞者。
1.3診斷標準
采用WHO 2008年造血與淋巴組織腫瘤分類，并符合上述人組和排除標準。由醫(yī)師和研究護士充分告知試驗風險、流程及獲益，簽署知情同意書后，共人組30例患者，CLL 6例，PTC Ls24例(覃樣真菌病11例;NK/T細胞淋巴瘤7例;外周T細胞淋巴瘤非特指型2例;血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤2例;間變大細胞淋巴瘤1例;皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤1例)。
2試驗藥品來源
CD52單抗注射液為人源化單克隆抗體，由上海張江生物技術(shù)及上海百邁博制藥有限公司提供，批號為2006L02158，規(guī)格:3 mg/支、10 mg/支和30 mg/支。
3試驗設(shè)計
單中心、開放研究，按照Fibonacci法進行劑量爬坡。分為3個CD52單抗劑量組:3 mg單次組10例;10 mg單次組12例;30 mg多劑量組8例。多劑量組用藥方法為:3mg1次，lOmgl次，30 mg 21次(7周)，置于100 mL生理鹽水中，靜脈點滴，8h內(nèi)用完。用藥前，給予異丙嗓及地塞米松抗過敏，以及磺胺甲基異惡哩及更昔洛韋預(yù)防感染，于輸注受試藥物前2周開始并持續(xù)至結(jié)束后2個月。
食蟹猴體內(nèi)給藥研究結(jié)果表明CD52單抗的藥效學(xué)及藥代動力學(xué)與國外同類藥物相似，因此，該研究參考國外同類藥研究結(jié)果，未在患者體內(nèi)進行最大耐受劑量(MTD)的研究，而是直接進入上述3個劑量組。
4觀察指標
安全性指標包括病史、體檢(生命體征、身高、體重、ECOG等)、實驗室指標(血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、骨髓穿刺涂片、血清抗抗體、免疫球蛋白、淋巴細胞亞群、乙肝兩對半、巨細胞病毒DNA滴度)、不良事件(adverse events , AE )、嚴重不良事件(serious adverse events , SAE )。療效評價主要是體格檢查及腫瘤病灶影像學(xué)檢查。
5安全性評估
按照第3版美國國立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語評定標準(NCICTCAE),AE,SAE和不良反應(yīng)分為I-V級。研究期間詳細記錄SAE，并判斷其與研究藥物之間的關(guān)系(肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)、不能判斷)。
6療效評估
按Cheson標準分為完全緩解(CR)、未證實的完全緩解(CRU)-、部分緩解(PR)和疾病復(fù)發(fā)或病情進展(PD)，計算總有效率(ORR) 。
7統(tǒng)計學(xué)分析
對研究過程中出現(xiàn)的所有不良事件都進行全面系統(tǒng)分析。采用SAS 6. 12統(tǒng)計軟件進行分析。試驗中的計量資料將采用無士、或中位數(shù)(最小值，最大值)進行統(tǒng)計描述。與基礎(chǔ)值進行比較，采用配對t檢驗比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用t檢驗或秩變換檢驗進行比較。不同治療組各次隨訪的計數(shù)資料采用頻數(shù)(構(gòu)成比)進行統(tǒng)計描述。兩組治療前后的變化用X檢驗、精確概率法或非參數(shù)檢驗。
二、結(jié)果
1受試者臨床資料
2007-2010年，按WHO標準人組30例患者( CLL 6例，PTCLs 24例)。其中，男性17例(57%),女性13例(43 % );中位年齡47歲(21-69歲)，<60歲者23例(77%),}60歲者7例(23 % );平均體重:男性(67. 35士10. OS) kg ( 55-90 kg)，女性( 62. 08士13.16) kg(42-85 kg);所有患者的ECOG評分,2分;全部為難治、復(fù)發(fā)性患者;曾接受過CHOP(環(huán)磷酞胺、阿霉素或表阿霉素、長春新堿及潑尼松)、FC氟達拉濱及環(huán)磷酞胺),DICE(異環(huán)磷酞胺、依托泊昔、順鉑及地塞米松)、HyperCVAD(環(huán)磷酞胺、阿霉素或表阿霉素、長春新堿、潑尼松、甲氨蝶吟及阿糖胞昔)等化療方案治療，中位化療6周期(2-22周期);部分患者曾經(jīng)局部病灶放療。AnArbor ( PTCLs ) , RAI ( CLL)或TNM(皮膚淋巴瘤)分期:I-II期7例(23 %);III-IV期23例(77 %);出現(xiàn)B癥狀者16例(53% )，多為發(fā)熱;IPI評分0-1分5例(17%),,2分25例(83 % );骨髓外侵犯29例(97 % )。所有患者均未出現(xiàn)脾大及10 cm以上大腫塊。
2藥效學(xué)和藥代動力學(xué)研究
體外藥效學(xué)研究結(jié)果表明，CD52單抗通過特異性、可逆性地結(jié)合細胞表面的CD52抗原，導(dǎo)致CD52陽性細胞溶解。體內(nèi)給藥導(dǎo)致食蟹猴的白細胞和淋巴細胞劑量依賴、可逆性顯著減少。體外和體內(nèi)研究表明，CD52單抗的生物學(xué)活性、對CD52陽性細胞的清除及藥代動力學(xué)都與國外同類藥物相似。
3安全性結(jié)果
30例患者中26例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為86.7 %。每例患者發(fā)生不良反應(yīng)的中位次數(shù)為2次(0-8次)。26例患者共發(fā)生59次不良反應(yīng)，其中I級占52.6% ( 31/59 ) , II級占23.7% (14/59) ,IQ級占18.6% (11/59) , IV級占5. 1% (3/59)，不良反應(yīng)以I級和11級為主。全組30例患者不良反應(yīng)詳見表1。常見不良反應(yīng)為骨髓抑制，III-IV白細胞減少發(fā)生率為10.2% (6/59)，包括3 mg單次組1次，10 mg單次組2次，30 mg多劑量組3次;III-IV血小板減少發(fā)生率為0. 0%;多劑量組發(fā)生III-IV級肝功能損害1次;;5例患者出現(xiàn)III-IV感染(7例次)，發(fā)生率為11. 9% ( 7/59 )，包括巨細胞病毒(CMV)感染4次，細菌感染3次(金黃色葡萄球菌敗血癥1次、溶血性葡萄球菌敗血癥1次及杰氏棒狀桿菌敗血癥1次)，感染主要發(fā)生在多劑量用藥組，考慮與用藥劑量有關(guān)。感染情況。不同劑量組III-IV級不良反應(yīng)比較見表3 0 30 mg劑量組不良反應(yīng)較多，但各組差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，考慮與例數(shù)較少有關(guān)。
4療效
基線檢查時，30例患者均有可測量病灶。初步療效觀察結(jié)果顯示，全組總有效率(ORR)為47 %(14/30)，完全緩解率(CR)為7% (2/30)，部分緩解率(PR)為40 %(12/30)。
三、討論
CD52抗原是一個21 kDa的細胞表面糖蛋白，在正常和惡性B細胞、T細胞、NK細胞等均有表達，在CLL及T細胞上表達較豐富，而紅細胞、血小板及骨髓干細胞沒有表達。因此，CD52抗原成為這些類型淋巴瘤的治療靶點�？笴 D52單抗能特異性與CD52抗原結(jié)合，通過補體依賴的細胞毒作用(CDC)、抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用(ADCC)和促細胞凋亡，最終導(dǎo)致淋巴細胞和腫瘤細胞死亡。
CLL是一種來源于小B淋巴細胞的惡性腫瘤，西方發(fā)病率高于中國和亞洲，老年男性多見。通常認為該病呈惰性進程，但近年來發(fā)現(xiàn)部分患者進展迅速，需要治療;部分患者對常規(guī)一線治療無效;部分復(fù)發(fā);尤其是高�；颊�(如17p-患者)對環(huán)磷酞胺或氟達拉濱療效不佳，生存時間短，需要更有效的藥物或方案來改善這些患者的療效和生存。利妥昔單抗治療彌漫大B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤獲得顯著療效，人們期望能有一種靶向藥物能改善這部分患者的預(yù)后，CD52單抗給這部分患者帶來了希望〔9-io7 o CD52單抗在美國和歐洲用于治療復(fù)發(fā)難治CLL已經(jīng)近10年，它已經(jīng)成為NCCN指南部分預(yù)后不好CLL患者的一線用藥，Lundin等報道采用Campath-1 H單藥治療41例有癥狀的CLL患者，療程18周，ORR 87% ,CR 19% ,95%的患者血液中的腫瘤細胞被清除，骨髓ORR為66 %，以上結(jié)果優(yōu)于傳統(tǒng)的化療方案。
PTCLs是中國和亞洲人常見的一大類異質(zhì)性腫瘤，大約占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的25 %，在西方國家大約占NHL的7-10%，常規(guī)化療方案療效不佳，半數(shù)以上患者在1年內(nèi)死亡，目前尚無最佳治療方案，需要探索新藥或新的治療方案。NCCN指南中，PTCLs的一線治療方案即可進行臨床研究。分子學(xué)的發(fā)展給T細胞淋巴瘤的治療帶來了新的空間，國外已經(jīng)采用CD52單抗治療T細胞淋巴瘤。Enblad等報道單藥治療14例難治復(fù)發(fā)PTCLs , ORR為36% (5/14) ,3例CR,2例PR,CR持續(xù)時間為2, 6和12個月。
本研究共人組復(fù)發(fā)難治淋巴瘤患者30例，包括PTCLs 24例，CLL 6例。中年男性多見，多有B癥狀，多為III-IV期。人組前中位化療6個周期。除1例患者因CMV感染不能控制而退出外，其余患者全部完成試驗。30例患者中，26例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率86.7% 0 26例患者共發(fā)生59次不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、感染及過敏反應(yīng)。
骨髓抑制主要表現(xiàn)為白細胞減少，III-IV級白細胞減少發(fā)生率為10. 2%，但較國外報道低，原因可能是本研究入組及停藥時對白細胞要求更高。
血常規(guī)標準為:白細胞數(shù)>3.5 x1了.L1;中性粒細胞絕對計數(shù)>1.5 x109L;血小板>75 x 109 L;血紅蛋白>80 gL-。用藥過程中嚴密監(jiān)測血常規(guī)變化，每周1-2次，如果中性粒細胞數(shù)<1 x1擴L和/或血小板<50 x109L，則停藥，待血常規(guī)恢復(fù)后再用藥。
另外一種常見的不良反應(yīng)是感染，國外報道為37%左右，并有患者死亡。本研究中30例患者有5例出現(xiàn)感染，5例患者共出現(xiàn)感染7次，在59次不良反應(yīng)中占11. 9%。感染主要發(fā)生在多劑量組，考慮與用藥劑量有關(guān)。感染類型主要是細菌感染和CMV感染，無患者死亡。在CD52單抗用藥過程中發(fā)生2例，停藥后發(fā)生3例，分別在末次治療后8,30和36 d。經(jīng)過積極抗感染治療后4例患者病情得到緩解，其中1例CMV感染一直不能控制，完成第11次CD52單抗治療后退出。本研究感染率較國外研究低，考慮經(jīng)驗為如下:①嚴格人組和排除標準，有較為嚴重感染的患者不進人研究。②嚴密隨診患者是否按要求服用預(yù)防用藥，其中1例患者因為自行停藥而發(fā)生感染。③嚴密監(jiān)測患者的臨床表現(xiàn)及CMV滴度，及時予以處理。④結(jié)合國情，本研究人組時和用藥過程中要求的白細胞數(shù)較國外高。
⑤發(fā)生感染時積極予以治療，病情得到控制后可再次用藥，嚴重感染患者依據(jù)情況可以考慮退出。發(fā)生感染的原因主要為CD52在治療的同時耗竭了T淋巴細胞和B淋巴細胞，引起免疫功能的抑制。
本研究中過敏反應(yīng)較常見，表現(xiàn)為發(fā)熱和寒戰(zhàn)，國外報道其發(fā)生率為57%，本研究為40.0%，也較國外低。經(jīng)驗可能有以下幾點:①用藥前30 min采用激素及異丙嚓抗過敏治療。②控制藥物滴注速度。③如果出現(xiàn)過敏反應(yīng)，及時停藥予以處理，病情好轉(zhuǎn)后再給藥，沒有患者因過敏而退出。發(fā)生過敏的原因考慮為 CD52單抗是一種異源性蛋白所致。全組患者的ORR為47% ( 14/30 ) , CR為7%(2/30),PR為40% (12/30)，與國外報道相似綜上所述，CD52單抗對難治、復(fù)發(fā)的PTCLs及CLL有一定療效，患者基本能耐受，但同時也存在許多的不良反應(yīng)，尤其是感染問題，其有效性和安全性尚需要進行下一步研究。
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