�；蛆Z去氧膽酸（taurochenodeoxycholic acid,TCDCA）作為膽汁酸（bile acids,BAs）的主要活性成分之一,可通過多種信號通路對炎癥與免疫功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用;然而,TCDCA是否經(jīng)由TGR5受體介導(dǎo)cAMP-PKA-CREB及Raf-1-CREB信號通路發(fā)揮抗炎免疫調(diào)節(jié)作用的分子機制尚不清楚。為此,本研究采用肺癌細胞H1299為研究對象,通過構(gòu)建TGR5基因敲低H1299細胞（TGR5 knockdown,TGR5-KD）開展了TCDCA對cAMP含量、PKA及CREB基因和蛋白表達量影響的研究,旨在深入揭示TCDCA是否能夠激活TGR5受體,進而調(diào)節(jié)cAMP、PKA及CREB信號分子;采用大鼠肺泡巨噬細胞NR8383作為研究對象,開展了 TCDCA對cAMP-PKA-CREB與Raf-1-CREB信號通路及NR8383細胞分泌TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8及IL-12影響的研究,旨在闡明TCDCA是否通過TGR5受體介導(dǎo)的PKA-CREB及Raf-1-CREB信號通路發(fā)揮抗炎免疫調(diào)節(jié)作用。具體的研究內(nèi)容如下:（1）TCDCA對TGR5受體... 

【文章來源】：內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)內(nèi)蒙古自治區(qū)

【文章頁數(shù)】：132 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１膽汁酸的生物合成和分子式??Ｆｉｇ．?１?Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ?ａｎｄ?ｍｏｌｅｃｕｌａｒ?ｆｏｒｍｕｌａ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??

?內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)博士學(xué)位論文?３??廣柄＇??Ｕｖｅｆ－ｊＰ＾??＆ｒｎ?ｄ？ｃＴ－ａ?Ｔｕｂｅｒ??—丄?Ｏｕｏｄｅ＿??Ｄｕｏｄｅｎｕｍ?—?乂?＇?］?｜??ＧａＭｂｔａｄｄｅｒ??Ｊｕｉｉｅ２?＾ｉＬ＾Ｂｉｔｅ?ｄｕｃｔ??Ｕ??＾＾ｐ－ｕｖｅｒ??Ｏｏｎｏｒ?ｒａｔ?Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ?ｒａｔ??圖２膽汁酸的肝腸循環(huán)??Ｆｉｇ．２?Ｅｎｔｅｒｏｈｅｐａｔｉｃｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??１．１．２膽汁酸的作用??１．１．２．?１膽汁酸的抗炎作用??膽汁酸的抗炎作用研究結(jié)果顯示，膽汁酸可以抵抗全氟異丁烯所引起的組??織水腫，膽汁酸表面活性越強，其抗炎作用越強，這主要是由于膽汁酸通過表??面活性作用影響組織蛋白的帶電基團，從而通過蛋白之間的相互作用發(fā)揮抗炎??作用［１８］。結(jié)合型膽汁酸ＴＣＤＣＡ通過抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎（ａｄｊｕｖａｎｔ?ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，??ＡＡ）模型大鼠成纖維樣滑膜細胞（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ?ｌｉｋｅ?ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ，ＦＬＳ）和小鼠腹??腔巨嗤細胞（ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ?ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，?ＰＭＯ）中核因子－ｋＢ?（ｎｕｃｌｅａｒ?ｆａｃｔｏｒ?ｋａｐｐａ??Ｂ，ＮＦ－ｋＢ）的表達，進一步抑制大鼠血清和滑膜組織ＦＬＳ和ＰＭ〇中腫瘤壞死??因子－ａ?（ｔｕｍｏｒ?ｎｅｃｒｏｓｉｓ?ｆａｃｔｏｒ?ａ，ＴＮＦ－ａ）、白細胞介素－ｌｐ?（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?ｉｐ，ＩＬ－??ｉｐ）、白細胞介素－６?（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?６，ＩＬ－６）的表達，從而發(fā)揮了抗炎作用??在膽管結(jié)扎（ｂｉｌｅ?ｄｕｃｔ?ｌｉｇａｔｉｏｎ，?ＢＤＬ）的小鼠中，疏水性膽

節(jié)作用??延伸至其他的免疫細胞，如ＤＣｓ［２２］。在巨噬細胞中，膽汁酸上調(diào)白細胞介素－１０??（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１０，ＩＬ－１０）和下調(diào)促炎因子?ＩＬ－６?及干擾素－ｙ?（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ?ｙ，ＩＮＦ－??ｙ）；另外一方面，膽汁酸在ＤＣｓ細胞中下調(diào)ＴＮＦ－ａ和白細胞介素－１２??（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ?１２，ＩＬ－１２）；然而，在自然殺傷性細胞（ｎａｔｕｒａｌ?ｋｉｌｌｅｒ?ｃｅｌｌｓ，??ＮＫｓ）中，膽汁酸降低骨橋蛋白（ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ，ＯＰＮ）的表達［２２］（如圖３）。??ＭａｍｂａｔｅＬＭｌ，詉?‘?＇??ｍｍ?ｃｏｉｉｂ－?ｌｙ？?ｊｉＢＨＢＢＢｉｉＢＦ?ｃｏｎｂ＊?ｌ??ａ?ＣＣＲ７－Ｃ０３８＊?ｃｍ?￡ｇｒ２＊??－＼?０＾／＾°??Ｕ?Ｂｉｔｅ?ａｃｉｄｓ??，＼??：＇＼一！冬Ｖ?７／??１?：、一??ｃｏｎ?Ｓ?％?、一＾??＾?小?ＴＮＦａ?Ｕ?、?Ｏｓｔｅｏｐｏｎｔｉｎ??４，１１－１２?／??３?？?￣圓靈馨ｉ?１瞧Ｉ?１??ｇｐ擬ｍｕ?ｍ?ｍｎｂ?ｃ〇３Ｂ?ｃｃｒ？?ｉｇｔｉ?ｍｍ?ｅｍｕ?ｅｒｎｓｂ?ｃ〇３??圖３膽汁酸的免疫調(diào)節(jié)作用示意圖??Ｆｉｇ．３?Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ?ｅｆｆｅｃｔｓ?ｏｆ?ｂｉｌｅ?ａｃｉｄｓ??１．?１．?２．?３膽汁酸對細胞凋亡的作用??膽汁酸對細胞調(diào)亡作用的研究結(jié)果顯示，ＬＣＡ激活線粒體／半胱氨酸蛋白??酶?９?（ｃｙｓｔｅｉｎｅ?ａｓｐａｒｔｉｃ?ａｃｉｄ?ｓｐｅｃｉｆｉｃ?ｐｒｏｔｅａｓｅ，ｃａｓｐａｓｅ－９）信號通路導(dǎo)致直腸癌細??胞系凋亡［Ｍ。ＴＣＤＣＡ抑制小鼠巨噬細胞系ＲＡＷ２６４．７的凋亡［２

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本文編號：3247982