沙門氏菌是在全球公共衛(wèi)生學(xué)上具有重要意義的人獸共患病原菌之一。沙門氏菌感染給畜禽養(yǎng)殖業(yè)造成重大經(jīng)濟(jì)損失,同時造成食物中毒威脅人類生命健康。目前,治療沙門氏菌感染的首選方法是使用抗生素,而隨著沙門氏菌耐藥性問題的日趨嚴(yán)重,給沙門氏菌病的防控帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。如何有效的對抗沙門氏菌感染已成為世界各國共同關(guān)注的問題,以抗細(xì)菌毒力為代表的抗生素替代策略引起人類廣泛關(guān)注。研究證實(shí),在感染過程中沙門氏菌主要依賴于其毒力島（SPI）介導(dǎo)的Ⅲ型分泌系統(tǒng)（T3SS）發(fā)揮致病作用,而SPI1-1的某些關(guān)鍵基因或效應(yīng)蛋白缺失后感染宿主的能力顯著降低甚至喪失。因此,沙門氏菌T3SS成為抗感染藥物研發(fā)的理想靶標(biāo)。中藥在我國的應(yīng)用歷史悠久,具有分布廣、生物學(xué)活性多樣、成本低、藥殘低和不易誘導(dǎo)耐藥等諸多優(yōu)勢,為抗細(xì)菌毒力藥物研發(fā)提供天然資源寶庫。因此,自中藥來源的天然化合物中進(jìn)行抗細(xì)菌毒力藥物的研發(fā)成為人們的首選。本研究通過構(gòu)建沙門氏菌SipA/SipB-TEM-β-內(nèi)酰胺酶融合報告菌株,以沙門氏菌T3SS效應(yīng)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)功能為表型進(jìn)行天然化合物來源抑制劑篩選。通過大量篩選和鑒定,發(fā)現(xiàn)丁香醛、楊梅素和丹皮酚等在無抗菌活性... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

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沙門氏菌的形態(tài)學(xué)圖片（革蘭氏染色鏡檢）

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文61.2.2.4牛沙門氏菌病鼠傷寒、都柏林和紐波特沙門氏菌是導(dǎo)致牛發(fā)生感染的主要病原[23]。成年牛體溫升高、食欲廢絕、呼吸和脈搏微弱等臨床癥狀。發(fā)病后12~24小時死亡率高，糞便帶血后腹瀉，體溫迅速降至正常或略高[24]。糞便惡臭，并摻雜有纖維素性物質(zhì)和黏膜。感染后1~5天死亡率高，最急性的病例一天內(nèi)即死亡。慢性可見迅速脫水和消瘦，眼窩凹陷，眼結(jié)膜充血，腹痛劇烈[23]。1.3沙門氏菌的感染機(jī)制沙門氏菌病是由不同種屬的沙門氏菌引起的不同形式的人畜共患病的總稱，具有分布廣、傳播快、難治愈的特點(diǎn)。自然條件下主要通過被污染的水或食物等經(jīng)口感染，菌體首先入侵腸上皮細(xì)胞，然后被巨噬細(xì)胞吞噬，最后全身擴(kuò)散感染。沙門氏菌在人與人、人與動物、動物與動物之間進(jìn)行傳播擴(kuò)散，形成沙門氏菌循環(huán)[25]，對人和動物都有感染性。沙門氏菌一旦被攝入體內(nèi)后，通過SPI-1和SPI-2介導(dǎo)的功能與宿主相互作用而發(fā)揮致病力（圖1.2）。菌體到達(dá)腸道首先入侵腸上皮細(xì)胞，然后主動被巨噬細(xì)胞所吞噬，在巨噬細(xì)胞內(nèi)正常復(fù)制和增殖，最終結(jié)局導(dǎo)致系統(tǒng)性感染[26]。(Hansen-WesterI,etal,2001.Microbes&Infection)圖1.2沙門氏菌感染與宿主相互作用示意圖Figure1.2Schematicrepresentationofhost–pathogeninteractionsduringpathogenesisofSalmonellainfections

第一篇文獻(xiàn)綜述第2章沙門氏菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)研究進(jìn)展11第2章沙門氏菌Ⅲ型分泌系統(tǒng)研究進(jìn)展沙門氏菌的T3SS成為研究沙門氏菌致病機(jī)制的重要熱點(diǎn)。致病菌為了在宿主體內(nèi)生存、繁殖和擴(kuò)散，通常會分泌各種功能性的毒力因子。沙門氏菌的毒力因子與細(xì)菌染色體上成簇分布的編碼致病性相關(guān)毒力基因特定區(qū)域的毒力島(SPI)密切相關(guān)[55]。值得注意的是，通過SPI-1和SPI-2編碼的T3SS在沙門氏菌黏附、入侵宿主細(xì)胞及在宿主細(xì)胞內(nèi)增殖和復(fù)制方面發(fā)揮重要作用。2.1T3SS的分子結(jié)構(gòu)T3SS是突起于菌體表面由多種組分的蛋白質(zhì)形成的針頭狀跨膜通道。研究發(fā)現(xiàn)，各種病原菌的T3SS在透射電子顯微鏡下結(jié)構(gòu)很像一個“注射器”（圖2.1），亦稱為針頭復(fù)合物(needlecomplex,NC)。針頭結(jié)構(gòu)可以將細(xì)菌的效應(yīng)蛋白直接注入宿主細(xì)胞，目前比較規(guī)范的名稱叫做T3SS注射裝置(injectisome)[56]。它是一個長直的空心筒狀結(jié)構(gòu)，主要由一個內(nèi)外套疊多層的環(huán)型基體和注射器針頭樣突起組成，多層的環(huán)型基體錨定在細(xì)菌表面，基座中貫穿著連接針頭和基體的分子桿，專門用于轉(zhuǎn)運(yùn)分泌蛋白[57,58]。(GalanJ,etal,2006.Nature)圖2.1沙門氏菌針狀復(fù)合物電鏡照片F(xiàn)igure2.1Electronmicrographsofnegativelystainedisolatedneedlecomplexes.

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本文編號：3220287