本文關(guān)鍵詞：BmGem1和BmGem2在家蠶細(xì)胞中的功能鑒定，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：細(xì)胞周期活動是一個普遍而又非常復(fù)雜的級聯(lián)調(diào)控過程,它與細(xì)胞的增殖和分化、DNA的損傷和修復(fù)以及個體的發(fā)育、器官的形成、壞死組織的再生和疾病的發(fā)生密切相關(guān)。多細(xì)胞生物的正常發(fā)育依賴于細(xì)胞增殖及分化的一系列嚴(yán)密調(diào)控過程,研究表明多種蛋白在這一過程中起著非常重要的作用。Geminin蛋白就是其中一種,它是1998年首先在爪蟾卵的抽提物中被鑒定到的一個不穩(wěn)定小分子核蛋白。Geminin包含一段特殊的coiled-coil超螺旋二級結(jié)構(gòu),通過競爭性結(jié)合DNA復(fù)制起始因子Cdt1或多種參與細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,調(diào)控個體發(fā)育過程中細(xì)胞的增殖和分化。目前,Geminin作為偶聯(lián)細(xì)胞增殖與分化的一個關(guān)鍵的周期調(diào)控因子已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。本研究在本實(shí)驗(yàn)室已克隆并鑒定的兩個家蠶Geminin基因,BmGem1和BmGem2以及復(fù)制起始因子BmCdt1的基礎(chǔ)上,利用免疫共沉淀、雙分子熒光互補(bǔ)技術(shù)、基因干擾和過表達(dá)技術(shù)以及酵母雙雜交技術(shù)等多種分子細(xì)胞生物學(xué)研究方法對其在細(xì)胞中的功能展開深入的研究,這將為家蠶細(xì)胞周期調(diào)控的研究奠定基礎(chǔ),并且能夠豐富細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)理論。獲得的主要研究結(jié)果如下：1. BmGem1、BmGem2與BmCdt1之間的相互作用關(guān)系本研究通過雙分子熒光互補(bǔ)技術(shù)(BiFC)和免疫共沉淀(Co-IP)的方法對BmGeml1、BmGem2以及BmCdt1蛋白之間的相互作用關(guān)系進(jìn)行檢測。在家蠶卵巢細(xì)胞系BmN-SWU1中BiFC和Co-IP結(jié)果表明：BmGem1和BmGem2在細(xì)胞核中自身都能相互作用,并且BmGem1和BmGem2之間也存在相互作用；在細(xì)胞核中BmGem1能與BmCdt1發(fā)生相互作用,而BmGem2不能與BmCdt1發(fā)生相互作用,但是BmGem2能在細(xì)胞質(zhì)中與BmCdt1發(fā)生相互作用。另外,Co-IP檢測結(jié)果顯示：當(dāng)BmGem1、BmGem2和BmCdt1在家蠶BmN-SWU1細(xì)胞中共同轉(zhuǎn)染時,在細(xì)胞質(zhì)中BmGem1與BmGem2都能與BmCdt1發(fā)生相互作用,不存在相互競爭結(jié)合的關(guān)系,在細(xì)胞核中BmGeml與BmCdtl能發(fā)生相互作用,而BmGem2不能與BmCdt1相互作用。這些研究結(jié)果表明,BmGem1是家蠶細(xì)胞直接與BmCdt1相互作用的Geminin蛋白直系同源物,而BmGem2在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用以及執(zhí)行的功能的分子機(jī)制可能與Geminin蛋白存在差異。2. BmGeml和BmGem2干涉對家蠶細(xì)胞的影響利用基于家蠶miRNA-based的RNAi載體在家蠶卵巢細(xì)胞系BmN4細(xì)胞中對BmGeml和BmGem2表達(dá)進(jìn)行敲降。qRT-PCR檢測結(jié)果表明BmN4細(xì)胞中轉(zhuǎn)染BmGem1RNAi載體后,在對照組(con1RNAi) BmGeml和BmGem2基因表達(dá)量為1的基礎(chǔ)上,BmGem1的mRNA水平下降為0.39±0.01,BmGem2的mRNA水平則升高為1.28±0.01；而轉(zhuǎn)染BmGem2 RNAi后在對照組(con2RNAi) BmGem2和BmGem1基因表達(dá)量為1的基礎(chǔ)上,qRT-PCR檢測結(jié)果表明BmGem2的mRNA水平下降為0.61±0.07,BmGem1的mRNA水平則升高為1.66±0.04,同時干涉BmGem1和BmGem2后在對照組(conRNAi) BmGem1和BmGem2基因表達(dá)量為1的基礎(chǔ)上, qRT-PCR檢測結(jié)果表明BmGem1的mRNA水平下降為0.78±0.05,BmGem2的:nRNA水平下降為0.68±0.06,這些研究結(jié)果表明兩者之間存在一定的劑量補(bǔ)償?shù)年P(guān)系,暗示兩個蛋白雖然與BmCdt1作用機(jī)制存在差異,但在家蠶細(xì)胞中的功能仍然存在一定關(guān)聯(lián)。BmN4細(xì)胞中BmGem1干涉后細(xì)胞體積明顯的增大,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明BmGem1干涉組中有58.35%左右的細(xì)胞體積增大,對照組中僅有5.24%左右的細(xì)胞體積增大的細(xì)胞；BmGem2干涉組中未發(fā)現(xiàn)有明顯的細(xì)胞體積增大的現(xiàn)象；但是同時干涉BmGem1和BmGem2后細(xì)胞體積增大的現(xiàn)象更為顯著,達(dá)到被干涉細(xì)胞的87.35%左右,顯著高于BmGem1單獨(dú)干涉組。細(xì)胞增殖活性檢測結(jié)果顯示BmGeml干涉的家蠶細(xì)胞中細(xì)胞增殖活性下降了36%左右,而BmGem2干涉的BmN4細(xì)胞中細(xì)胞增殖活性沒有明顯的變化；BmGeml和BmGem2共同干涉后細(xì)胞的增殖活性下降了53%左右,與BmGem1單獨(dú)干涉組相比增殖活性顯著下降。另外,流式細(xì)胞檢測結(jié)果表明,BmGem1干涉后誘發(fā)DNA重復(fù)復(fù)制現(xiàn)象,而BmGem2干涉則不能誘發(fā)這種現(xiàn)象。并且與單獨(dú)干涉BmGeml相比,BmGeml和BmGem2共同干涉后誘發(fā)家蠶細(xì)胞DNA重復(fù)復(fù)制現(xiàn)象更顯著。說明BmGeml蛋白在家蠶細(xì)胞中能與BmCdtl蛋白直接相互作用調(diào)控細(xì)胞中DNA復(fù)制的起始,細(xì)胞缺失BmGeml表達(dá)誘發(fā)DNA重復(fù)復(fù)制的發(fā)生,致使細(xì)胞核體積變大；BmGem2不能與BmCdt1直接相互作用,其缺失表達(dá)并不會導(dǎo)致細(xì)胞周期進(jìn)程中DNA重復(fù)復(fù)制；而兩者同時缺失時抑制細(xì)胞增殖和誘發(fā)DNA重復(fù)復(fù)制能力增強(qiáng),暗示BmGem2仍然參與調(diào)控細(xì)胞周期的相關(guān)過程,但BmGem2在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用能夠被BmGem1替代。3. BmGeml和BmGem2過表達(dá)對家蠶細(xì)胞的影響在BmN4細(xì)胞中分別過表達(dá)BmGeml和BmGem2基因后,熒光顯微鏡下觀察單個細(xì)胞形態(tài)無明顯的變化；但是BmGem1過表達(dá)組與對照相比細(xì)胞密度明顯下降,細(xì)胞增殖活性檢測結(jié)果表明細(xì)胞增殖活性下降了40%左右；而BmGem2過表達(dá)后對細(xì)胞增殖活性沒有明顯的變化；細(xì)胞流式結(jié)果表明,BmGem1過表達(dá)后G1期的細(xì)胞數(shù)目沒有明顯的變化,S期的細(xì)胞數(shù)目顯著增加,G2/M期的細(xì)胞數(shù)目則顯著降低；而BmGem2過表達(dá)后各個時期的細(xì)胞數(shù)目都沒有明顯的變化。這表明BmGem1過表達(dá)使細(xì)胞周期阻滯在S期,而不能進(jìn)入G2/M期,過表達(dá)BmGem1對細(xì)胞周期沒有明顯的影響。BmmN4細(xì)胞轉(zhuǎn)染BmGem1和BmGem1過表達(dá)載體后利用Brdu標(biāo)記DNA復(fù)制起始情況,免疫熒光檢測結(jié)果顯示過表達(dá)BmGem1的細(xì)胞中具有DNA復(fù)制活性的細(xì)胞為0.16±0.09,對照組細(xì)胞為0.51±0.07,BmGem1過表達(dá)細(xì)胞的DNA合成活性顯著降低；而過表達(dá)BmGem2的DNA合成活性沒有顯著差異。過表達(dá)研究結(jié)果表明,BmGem1在家蠶細(xì)胞周期進(jìn)程中起著關(guān)鍵作用,BmGem1過表達(dá)阻滯細(xì)胞周期進(jìn)行并抑制細(xì)胞增殖：而BmGem2在細(xì)胞周期調(diào)控中的作用較弱,它的過表達(dá)對細(xì)胞周期進(jìn)行及細(xì)胞增殖無顯著影響。4. BmGem2相互作用蛋白的篩選及鑒定我們的前期研究結(jié)果顯示,BmGem2在DNA復(fù)制起始及細(xì)胞周期調(diào)控中的作用與BmGem1蛋白存在顯著差異,為了精確分析BmGem2在家蠶細(xì)胞中執(zhí)行的相關(guān)功能,我們通過酵母雙雜交技術(shù)鑒定家蠶中與BmGem2相互作用的蛋白。利用胚胎期、5齡第3天、游走期以及化蛹期的整蠶的總RNA構(gòu)建家蠶酵母雙雜交文庫。并以BmGem2為誘餌蛋白,通過酵母雙雜交技術(shù)共篩選獲得能夠與BmGem2發(fā)生相互作用的陽性克隆34個,分別編碼23個基因,剔除這23個基因中因重組cDNA造成的移碼錯義的基因,最終我們獲得陽性克隆數(shù)是12個,隨后我們對這12個基因進(jìn)行克隆鑒定。通過雙重免疫熒光檢測和免疫共沉淀方法,最終鑒定到4個基因(17號,21號,38號,39號)分別能夠與BmGem2共定位且產(chǎn)生相互作用。生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示,17號和39號基因編碼的蛋白是家蠶中特異的蛋白,序列分析結(jié)果顯示在其它物種中未鑒定到其同源物。而21號基因編碼的蛋白是果蠅中Centrosomin蛋白的同源物,因此我們將21號基因命名為Bmcnn,研究表明Centrosomin參與細(xì)胞骨架調(diào)控并對于染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定起著很重要作用,qRT-PCR檢測結(jié)果顯示Bmcnn在家蠶5齡第3天正在進(jìn)行高強(qiáng)度有絲分裂的精巢和卵巢中高表達(dá),而在核內(nèi)有絲分裂旺盛的絲腺中幾乎不表達(dá),推測BmGem2可能與細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)的調(diào)控有關(guān)。39號基因編碼的蛋白是哺乳動物核糖體生物合成調(diào)控蛋白RRS1的同源物,我們將39號基因命名為BmRRS1, qRT-PCR檢測結(jié)果顯示BmRRS1在家蠶5齡第3天的各個組織都有表達(dá),且在精巢、卵巢和絲腺中表達(dá)量較高,推測BmGem2可能與核糖體生物合成調(diào)控有關(guān)。這些研究結(jié)果表明,Geminin基因在鱗翅目中特異擴(kuò)增產(chǎn)生的BmGem2的功能已經(jīng)發(fā)生分化,其在細(xì)胞中對于DNA復(fù)制及細(xì)胞周期進(jìn)程的調(diào)控作用可能已經(jīng)減弱,而執(zhí)行調(diào)控染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定及核糖體生物合成等新功能。
【關(guān)鍵詞】：家蠶 細(xì)胞周期 DNA重復(fù)復(fù)制 BmGem基因
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：S881.2
【目錄】：

• 摘要8-12
• ABSTRACT12-16
• 第一章 文獻(xiàn)綜述16-30
• 1.1 細(xì)胞周期概述16
• 1.2 細(xì)胞周期的調(diào)控16-25
• 1.2.1 細(xì)胞周期蛋白和周期蛋白依賴性激酶16-19
• 1.2.2 細(xì)胞周期調(diào)控因子對周期的調(diào)控19-20
• 1.2.3 DNA復(fù)制起始的調(diào)控20-25
• 1.3 細(xì)胞周期因子Geminin的功能25-29
• 1.3.1 Geminin蛋白25
• 1.3.2 Geminin蛋白的結(jié)構(gòu)域25-26
• 1.3.3 Geminin在復(fù)制起始中的功能26-28
• 1.3.4 Geminin在細(xì)胞周期中的作用28
• 1.3.5 Geminin在胚胎發(fā)育中的功能28-29
• 1.4 脊椎動物Geminin相似蛋白與細(xì)胞周期調(diào)控29-30
• 第二章 引言30-32
• 2.1 研究背景與目的意義30-31
• 2.2 主要研究內(nèi)容31
• 2.3 技術(shù)路線31-32
• 第三章 BmGem1,BmGem2與BmCdt1之間的相互作用32-50
• 3.1 材料與方法32-41
• 3.1.1 主要材料32
• 3.1.2 主要試劑及溶液配制32-35
• 3.1.3 主要儀器35-36
• 3.1.4 主要實(shí)驗(yàn)方法及步驟36-41
• 3.2 結(jié)果與分析41-48
• 3.2.1 BiFC分析BmGem1、BmGem2和BmCdt1之間的相互作用41-42
• 3.2.2 免疫共沉淀分析BmGem1和BmGem2之間的相互作用42-45
• 3.2.3 免疫共沉淀分析BmGem1,BmGem2與BmCdt1的相互作用45-48
• 3.3 討論48-50
• 第四章 BmGem基因干涉對家蠶細(xì)胞影響50-64
• 4.1 材料與方法50-53
• 4.1.1 家蠶細(xì)胞系50
• 4.1.2 主要試劑及溶液配制50-51
• 4.1.3 主要儀器51
• 4.1.4 主要實(shí)驗(yàn)方法及步驟51-53
• 4.2 結(jié)果與分析53-62
• 4.2.1 干涉質(zhì)粒載體構(gòu)建53-54
• 4.2.2 基因干涉效果檢測54-56
• 4.2.3 BmGem基因干涉后家蠶細(xì)胞體積大小的變化56-59
• 4.2.4 BmGem基因干涉對細(xì)胞增殖活性的影響59-60
• 4.2.5 BmGem基因干涉對細(xì)胞周期和DNA含量的影響60-62
• 4.3 討論62-64
• 第五章 BmGem基因過表達(dá)對家蠶細(xì)胞的影響64-74
• 5.1 材料與方法64-67
• 5.1.1 家蠶細(xì)胞系64
• 5.1.2 主要試劑及溶液配制64
• 5.1.3 實(shí)驗(yàn)所需引物64-65
• 5.1.4 主要實(shí)驗(yàn)方法及步驟65-67
• 5.2 結(jié)果與分析67-73
• 5.2.1 BmGem基因過表達(dá)載體的構(gòu)建67
• 5.2.2 BmGeml和BmGem2融合蛋白在家蠶細(xì)胞中的亞細(xì)胞定位67-68
• 5.2.3 BmGem過表達(dá)在家蠶細(xì)胞中相對表達(dá)量分析68-69
• 5.2.4 過表達(dá)BmGem基因?qū)?xì)胞形態(tài)的影響69-70
• 5.2.5 過表達(dá)BmGem基因?qū)?xì)胞增殖活性的影響70
• 5.2.6 過表達(dá)BmGem基因?qū)?xì)胞周期的影響70-73
• 5.3 討論73-74
• 第六章 BmGem2相互作用蛋白的篩選及鑒定74-100
• 6.1 材料74-75
• 6.1.1 家蠶及家蠶細(xì)胞系74
• 6.1.2 主要試劑及溶液配制74-75
• 6.2 主要實(shí)驗(yàn)方法及步驟75-89
• 6.2.1 RNA提取75-76
• 6.2.2 mRNA的分離76-77
• 6.2.3 DSN均一化Uncut cDNA初級文庫的構(gòu)建77-83
• 6.2.4 pGADT7-DEST酵母雙雜交文庫的構(gòu)建83-84
• 6.2.5 酵母雙雜交篩選BmGem2相互作用蛋白84-87
• 6.2.6 酵母雙雜交文庫篩選87
• 6.2.7 新基因克隆及載體構(gòu)建87-89
• 6.2.8 其它實(shí)驗(yàn)步驟參照第三,四,五章節(jié)89
• 6.3 結(jié)果與分析89-99
• 6.3.1 家蠶DSN均一化酵母雙雜交cDNA文庫(三框型)構(gòu)建89-90
• 6.3.2 pGBKT7-BmGem2誘餌載體的構(gòu)建90-91
• 6.3.3 pGBKT7-BmGem2誘餌載體自激活檢測91
• 6.3.4 酵母雙雜交陽性克隆鑒定91-92
• 6.3.5 酵母陽性克隆質(zhì)粒提取和測序比對92-93
• 6.3.6 BmGem2相互作用蛋白的驗(yàn)證93-97
• 6.3.7 新基因在5齡第3天家蠶各組織中的相對表達(dá)分析97-99
• 6.4 討論99-100
• 第七章 綜合與結(jié)論100-102
• 論文創(chuàng)新點(diǎn)102-104
• 參考文獻(xiàn)104-118
• 附錄118-120
• 在讀期間發(fā)表論文及參研課題120-122
• 致謝122-123

【共引文獻(xiàn)】

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