本文關(guān)鍵詞：模式識(shí)別受體MDA5及熱應(yīng)激在A型流感病毒感染中的作用　出處：《中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：宿主細(xì)胞含有大量的能夠識(shí)別病原相關(guān)分子模式PAMPs的先天免疫模式識(shí)別受體PRRs。PAMPs被宿主PRRs識(shí)別后激活抗病毒反應(yīng),包括產(chǎn)生各種細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。A型流感病毒感染細(xì)胞后是通過PRRs中的Toll樣受體,NOD樣受體和RIG-I樣受體來激活下游的信號(hào)通路從而誘導(dǎo)細(xì)胞因子的表達(dá)。RIG-I樣受體RLRs包括RIG-I,MDA5和LGP2,其中RIG-I對(duì)A型流感病毒的識(shí)別起著誘導(dǎo)抗病毒細(xì)胞因子和干擾素表達(dá)的關(guān)鍵作用。然而,近期的研究顯示,RLRs中被認(rèn)為主要識(shí)別dsRNA的PRRs MDA5在A型流感病毒感染過程中也具有重要作用。本研究建立了MDA5敲除A549細(xì)胞系及敲除小鼠模型,研究MDA5在A型流感病毒中的作用,對(duì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)抗流感病毒先天性免疫應(yīng)答具有重要意義。本研究利用CRISPR/Cas9技術(shù)建立了MDA5基因(IFIH1)敲除A549細(xì)胞系,實(shí)驗(yàn)證明A型流感病毒感染能誘導(dǎo)MDA5的表達(dá),MDA5敲除細(xì)胞感染A型流感病毒后病毒載量明顯低于野生型,且MDA5受體通路下游的干擾素反應(yīng)明顯減弱。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示,MDA5基因敲除小鼠感染A型流感病毒后肺組織中病毒滴度低于野生型,肺部損傷減輕,體重?fù)p失減少,死亡率下降；流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示,敲除小鼠感染后第3天中性粒細(xì)胞數(shù)量變化不明顯；細(xì)胞因子測(cè)定顯示,MDA5敲除小鼠在感染后第3天先天免疫相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)較低。實(shí)驗(yàn)證明MDA5受體參與A型流感病毒感染過程,促進(jìn)病毒復(fù)制,誘導(dǎo)MDA5下游細(xì)胞因子的高表達(dá)。然而,在感染后第6天,MDA5敲除小鼠Ⅰ型干擾素和干擾素刺激基因ISG56的表達(dá)上升。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),MDA5敲除小鼠體內(nèi)缺陷型病毒基因組(DVGs)的產(chǎn)生高于野生型小鼠,并在感染后期逐漸增多。本研究顯示,模式識(shí)別受體MDA5參與A型流感病毒感染過程,促進(jìn)病毒復(fù)制并誘導(dǎo)先天免疫應(yīng)答,并發(fā)現(xiàn)更易誘導(dǎo)DVGs的產(chǎn)生。A型流感病毒感染引起宿主細(xì)胞因子過度表達(dá)形成的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”可導(dǎo)致肺部的炎癥反應(yīng)和病理?yè)p傷,是流感病毒致病甚至致死的主要原因之一。我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中觀察到,將小鼠在39℃熱應(yīng)激4小時(shí)后感染H5N1亞型流感病毒,小鼠存活率平均為57%,而未熱應(yīng)激對(duì)照組死亡率為100%。同時(shí)觀察到熱應(yīng)激能減輕小鼠的體重?fù)p失,減輕肺部損傷以及降低肺組織串的病毒滴度。進(jìn)一步的研究顯示,熱應(yīng)激后感染小鼠體內(nèi)熱應(yīng)激蛋白HSP70高表達(dá)和細(xì)胞因子IL-6,TNF-a, IFN-(3和IFN-γ下調(diào),提示短期熱應(yīng)激可能是通過抑制細(xì)胞因子的過度反應(yīng),在一定程度上保護(hù)H5N1亞型流感病毒感染的小鼠。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：S852.65

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本文編號(hào)：1311422