本文關(guān)鍵詞：妥曲珠利微環(huán)境pH改良固體分散體體內(nèi)外釋藥及機制研究

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【摘要】：妥曲珠利(TOL)是一種三嗪酮類高效、廣譜抗球蟲藥物,主要用于禽畜多種球蟲病的防治,對體內(nèi)不同發(fā)育階段的球蟲均有效。但TOL呈弱酸性,水溶性低,生物利用度差,嚴重影響了 TOL抗球蟲潛能的發(fā)揮。如何利用藥物制劑技術(shù)提高TOL的溶解度,及生物利用度,是一個值得深入研究的問題。固體分散體(SD)技術(shù)是一種提高難溶性藥物水溶性、改善其生物利用度的新型制劑技術(shù);往弱酸/弱堿性藥物SD中添加堿化劑/酸化劑作為pH調(diào)節(jié)劑,制備成微環(huán)境pH改良固體分散體(pHM-SD),則可以進一步提高這些藥物的水溶性。本研究探究了多種TOL的pHM-SD體內(nèi)外釋藥性質(zhì)及相關(guān)機制。堿化劑的加入顯著提高了 pHM-SD中藥物體外的水溶性及溶出度。堿化劑能夠改善藥物在SD中的微環(huán)境pH,與載體協(xié)同作用將藥物晶體轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形,并在SD內(nèi)部與藥物形成強烈的分子間相互作用(如氫鍵)。不同堿化劑制備的pHM-SD的釋藥性質(zhì)不同,堿化劑的釋放對藥物的釋放有直接的影響,主要體現(xiàn)在藥物從pHM-SD中釋放時,對藥物過飽和形成速率以及藥物釋放程度兩個方面的影響。9種堿化劑中有包括碳酸鈉、精氨酸等7種堿化劑屬于速釋型堿化劑,堿化劑快速釋放使得藥物過飽和產(chǎn)生速率加快,藥物析晶、沉淀,溶出度降低;但是速釋型堿化劑-藥物比例的增大不會抑制藥物的釋放,不存在堿化劑抑制現(xiàn)象。氫氧化鈣及氧化鎂兩種緩釋型堿化劑制備的pHM-SD藥物過飽和產(chǎn)生速率慢,藥物在一段時間內(nèi)能夠持久釋放至完全;但是溶出過程中過多的緩釋型的堿化劑顆粒會阻礙、抑制藥物的釋放,所以使用緩釋型堿化劑需要考慮堿化劑與藥物合適的比例。載體的種類對藥物在SD中的物理化學(xué)性質(zhì)、水溶性有重要影響。兩種無定形聚合物HPMC及PVP在二元SD系統(tǒng)中就能夠徹底改變藥物的晶體狀態(tài);晶體聚合物PEG6000需要與堿化劑協(xié)同作用轉(zhuǎn)變藥物晶體為無定形。pHM-SD中藥物體外釋放速率也因載體種類不同而有明顯差異。根據(jù)45種固體分散體的物理化學(xué)性質(zhì)分析和體外水溶性檢測結(jié)果,優(yōu)化出緩釋型堿化劑氫氧化鈣與藥物的最佳比例為1:8;體外評價最終篩選出4種pHM-SD(Ca(OH)2:TOL:PVPk30/PEG6000/HPMC=1:8:24,w:w:w;Ca(OH)2:TOL:PVPk30= 1:8:8,w:w:w)及1種二元SD制劑(TOL/PVPk30=1:3,w:w),總計5種最優(yōu)SD組方;并進一步探究這5種SD中TOL體內(nèi)釋藥性質(zhì)及相關(guān)機制。藥動學(xué)結(jié)果顯示,二元SD由于載體的加入顯著提高了 TOL在體內(nèi)的生物利用度以及活性代謝產(chǎn)物的生成;堿化劑的加入改善了藥物體內(nèi)釋放的微環(huán)境,相比二元SD又進一步改善了藥物及代謝產(chǎn)物的生物利用度。不同載體制備的三元SD體內(nèi)外藥物釋放密切相關(guān),體外溶出速率越大,體內(nèi)生物利用度越高。不同給藥途徑對微環(huán)境pH改良固體分散體藥物的吸收、代謝有重要的影響;口 給藥能夠促進原型藥物的吸收;活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生不僅僅依賴于母藥的吸收,皮下注射途徑可以促進活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。從安全性及療效的角度評價,口服給藥最佳。通過藥物代謝動力學(xué)、安全性及療效評價結(jié)果,最終篩選出的最優(yōu)口服制劑pHM-SDs(Ca(OH)2:TOL:PVPk30=1:8:8,w:w:w;Ca(OH)2:TOL:PVPk30=1:8:24,w:w:w)經(jīng)濟成本低,且與市場化的百球清(Baycox(?))相比,藥物及活性代謝產(chǎn)物的生物利用度高,療效好,安全性高,具有很好的臨床應(yīng)用前景。
【學(xué)位授予單位】：中國農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：S859.795

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 張?zhí)K珍;王益軍;田蘊;葛敏;賀燕;張競男;;一種快速檢測豬肉中五種磺胺類藥物的HPLC方法[J];連云港職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報;2016年03期

2 孫麗娜;閆文濤;張懷江;岳強;李艷艷;仇貴生;;二酰胺類殺蟲劑研究動態(tài)分析[J];農(nóng)藥學(xué)學(xué)報;2015年06期

3 邢守葉;周緒正;李冰;牛建榮;魏小娟;張繼瑜;;伊維菌素微乳制劑的安全性試驗[J];動物醫(yī)學(xué)進展;2015年05期

4 史大倫;;球蟲病對畜禽生產(chǎn)的危害及防治[J];現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技;2014年10期

5 程忠軍;;球蟲病對畜禽生產(chǎn)的危害及防治[J];安徽農(nóng)學(xué)通報;2013年14期

6 朱選波;陳龍;;雞球蟲病在養(yǎng)殖中的危害與防治[J];農(nóng)村.農(nóng)業(yè).農(nóng)民(B版);2013年03期

7 盧朝成;楊靜;張偉;胡俊;周濤;金超;符華林;;妥曲珠利羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備及表征[J];過程工程學(xué)報;2012年06期

8 郭莉;毛光瓊;陽愛國;候巍;陳冬;文豪;;兔球蟲病的危害及防治進展[J];四川畜牧獸醫(yī);2011年10期

9 文仕心;;如何合理選用抗球蟲藥[J];農(nóng)村養(yǎng)殖技術(shù);2011年16期

10 尚朋朋;歐陽五慶;傅晨;劉偉;趙蓓;王t，

本文編號：1264668