發(fā)布時間：2024-03-08 02:04

　　蛇形蛋白SMO是Hedgehog信號通路的重要組分。GDC-0449是第一個上市的SMO靶向藥,目前用于治療晚期基底細胞癌。然而,SMO的D473H突變使其對GDC-0449產(chǎn)生較嚴重的耐藥性,有趣地是,LY2940680和我們的合作課題組前期設計的L4分子在實驗中依然有效地抑制了D473H-SMO的活性。為了深入理解該突變導致耐藥的分子機制,本文通過理論計算方法研究了野生和突變SMO蛋白與上述三個分子的相互作用。為精確考慮膜環(huán)境,在自由能計算中包含了隱式膜模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn),突變破壞了結(jié)合口袋中的氫鍵網(wǎng)絡,從而削弱了GDC與蛋白的結(jié)合;與野生型相比,在D473H-SMO中ARG400和GLN477對GDC親和的貢獻顯著減小。但是對于LY和L4分子,在D473H-SMO中有新的氫鍵網(wǎng)絡形成,從而可以穩(wěn)定它們與蛋白的結(jié)合。這項工作為研發(fā)更有前景的SMO拮抗劑提供了理論支持。G-四鏈體是特殊的非標準核酸結(jié)構(gòu),相對于蛋白,G-四鏈體體系更加復雜,其包含的Hoogsteen氫鍵以及一價金屬離子很難被傳統(tǒng)分子力場精確描述,這嚴重制約了針對G-四鏈體的計算機輔助藥物設計工作。本文以實驗數(shù)據(jù)為標準,系統(tǒng)...

【文章頁數(shù)】：78 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
第一章 綜述
    1.1 HH信號通路概述
        1.1.1 HH信號通路的機制
        1.1.2 HH信號通路在腫瘤中的重要性
    1.2 SMO蛋白概述
        1.2.1 SMO的結(jié)構(gòu)
        1.2.2 SMO的結(jié)合位點
        1.2.3 SMO抑制劑的研究進展
        1.2.4 抑制劑L4 的設計流程
        1.2.5 本課題的選題依據(jù)及研究內(nèi)容
    1.3 G-四鏈體概述
        1.3.1 G-四鏈體的發(fā)現(xiàn)
        1.3.2 G-四鏈體的結(jié)構(gòu)
        1.3.3 G-四鏈體的結(jié)構(gòu)多態(tài)性
        1.3.4 G-四鏈體的生物學功能
        1.3.5 G-四鏈體的相關(guān)配體
        1.3.6 本課題的選題依據(jù)及研究內(nèi)容
第二章 理論計算基礎(chǔ)
    2.1 分子動力學模擬概述
    2.2 結(jié)合自由能計算
第三章 基于分子動力學研究靶向WT/D473H SMO抑制劑的耐藥機制
    3.1 研究背景
    3.2 過程與方法
        3.2.1 建模
        3.2.2 分子對接
        3.2.3 分子動力學模擬
        3.2.4 MM-PBSA計算結(jié)合自由能
    3.3 結(jié)果與討論
        3.3.1 分子對接
        3.3.2 模擬體系的穩(wěn)定性分析
        3.3.3 結(jié)合自由能分析
        3.3.4 小分子-殘基間的相互作用分析
        3.3.5 WT/D473H SMO復合物的結(jié)構(gòu)分析
    3.4 本章小結(jié)
第四章 基于bsc0和OL15 力場研究G-四鏈體復合物的性質(zhì)
    4.1 研究背景
    4.2 過程與方法
        4.2.1 建模
        4.2.2 分子動力學模擬
        4.2.3 MM-GB(PB)SA計算結(jié)合自由能
    4.3 結(jié)果與討論
        4.3.1 模擬體系的穩(wěn)定性分析
        4.3.2 G-四鏈體通道中離子的穩(wěn)定性分析
        4.3.3 MM-GB(PB)SA計算結(jié)果分析
    4.4 本章小結(jié)
第五章 總結(jié)與展望
    5.1 本文的意義和創(chuàng)新之處
    5.2 未來和展望
參考文獻
致謝
本人在碩士期間的成果



本文編號：3921846