烷化劑在臨床應(yīng)用的化療藥物中占有著重要地位,其中氮芥的交聯(lián)性能最為突出,特定條件下,其所形成的氮丙啶鎓離子由于對癌細(xì)胞中的生物大分子具有很強(qiáng)的結(jié)合能力,因此具備出極佳治療意義。本文以兩種思路對氮芥進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn):1.氮芥與天然產(chǎn)物青蒿素雜合;2.氮芥與含氮基團(tuán)的結(jié)合。1.青蒿素作為藥物設(shè)計(jì)的重要母體結(jié)構(gòu),具有多種生物活性,近年來以青蒿素為母體的抗癌藥物開發(fā)備受關(guān)注,已得到多種類型的新型化學(xué)實(shí)體;天然產(chǎn)物結(jié)合其它藥效團(tuán)是藥物設(shè)計(jì)的重要手段,據(jù)此我們利用青蒿素優(yōu)秀的生物活性,將青蒿素與氮芥結(jié)合,以期改善氮芥的毒性。本文已合成青蒿素氮芥雜合體24個(gè),且已通過MTT實(shí)驗(yàn)檢測了它們對HCT-116、A549、CCRF-CEM、HL-60、K562、SH-SY5、U118-MG的細(xì)胞毒作用。結(jié)果表明,所得24個(gè)終產(chǎn)物的抗癌活性均有不同程度的提高,最好活性可達(dá)0.555μM。在所有化合物中,雜合體12a、121表現(xiàn)出較為廣譜的抑制活性,12a對CCRF-CEM的活性為0.895 μM,而121對CCRF-CEM、HL-60、K562均表現(xiàn)出了極好的活性,IC50分別為0.602μM、1.023 μM、... 

【文章頁數(shù)】：105 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
符號說明
第一章 緒論
    1 青蒿素及其衍生物的概述
    2 青蒿素類藥物的藥理活性
    3 青蒿素類雜合體在抗癌領(lǐng)域的研究
        3.1 青蒿素-查耳酮類
        3.2 青蒿素-香豆素類
        3.3 青蒿素-二茂鐵類
        3.4 青蒿素-喹啉類
        3.5 青蒿素-類固醇類
        3.6 青蒿素1,2,3-三唑類
        3.7 其它青蒿素雜合類
    4 氮芥及其衍生物概述
    5 氮芥的研究概況
        5.1 氮芥與天然產(chǎn)物的雜合
            5.1.1 氮芥與甾體類的雜合
            5.1.2 氮芥與其它天然產(chǎn)物的雜合
        5.2 基于氮芥類藥物的化學(xué)修飾
        5.3 氮芥的靶向治療
            5.3.1 DNA導(dǎo)向氮芥
            5.3.2 抗體導(dǎo)向酶前藥治療(ADEPT)
            5.3.3 基因?qū)蛎盖八幹委?GDEPT)
    6 課題立題依據(jù)
        6.1 青蒿素氮芥雜合體的設(shè)計(jì)
        6.2 小分子氮芥化合物的設(shè)計(jì)
    7 課題主要研究內(nèi)容
第二章 青蒿素氮芥雜合體與小分子氮芥的合成
    1 實(shí)驗(yàn)儀器
    2 實(shí)驗(yàn)溶劑與藥品
    3 試劑的預(yù)處理
    第一部分 青蒿素氮芥雜合體的合成
        4 實(shí)驗(yàn)方法
            4.1 氮芥基團(tuán)的合成
            4.2 五元環(huán)青蒿素終產(chǎn)物的合成
            4.3 六元環(huán)青蒿素終產(chǎn)物的合成
        5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            5.1 化合物8c
            5.2 化合物9c-9c;9e-91
            5.3 化合物10c-1Oc;10e-101
            5.4 化合物2,3,5,6
            5.5 化合物11a-111
            5.6 化合物12a-121
    第二部分 小分子氮芥的合成
        6 實(shí)驗(yàn)方法
            6.1 N,N-二(2-氯乙基)-1,4-苯二胺的合成
            6.2 終產(chǎn)物的合成
        7 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
            7.1 化合物14-16
            7.2 化合物17a-17k
第三章 青蒿素-氮芥雜合體的抗癌活性測試與機(jī)制研究
    1 實(shí)驗(yàn)方法
        1.1 抗癌活性測試
        1.2 濃度和時(shí)間依賴性測定
        1.3 121對CCRF-CEM細(xì)胞形態(tài)的影響
        1.4 Hoechst 33258染色
        1.5 Annexin V-FITC和碘化丙啶(PI)染色
        1.6 線粒體膜電位(MMP)變化測試
    2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
        2.1 MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果與QSAR討論
            2.1.1 雜合體的體外抗腫瘤活性
            2.1.2 QSAR分析
        2.2 優(yōu)選雜合體的體外抗白血病活性
        2.3 濃度時(shí)間依賴性結(jié)果以及對細(xì)胞形態(tài)影響的結(jié)果
        2.4 Hoechst 33258染色結(jié)果
        2.5 Annexin V-FITC和碘化丙啶(PI)染色結(jié)果
        2.6 線粒體膜電位(MMP)變化結(jié)果
    3 小分子氮芥的活性測試
第四章 結(jié)論與展望
附錄Ⅰ 部分重要產(chǎn)物圖譜
參考文獻(xiàn)
致謝
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄
學(xué)位論文評鬩及答辯情況表


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
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本文編號：3732359