糖尿病是由多種因素引起的以血糖升高為主要特征的疾病,其中90%為2型糖尿病患者。糖尿病也是一種慢性疾病,一旦患病,需要終生服藥,而且長期高血糖會嚴(yán)重?fù)p害人體的各個(gè)組織器官,導(dǎo)致遍布全身的并發(fā)癥。因此,如何預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥,挽救糖尿病患者的生命健康,對我們提出了新的挑戰(zhàn)。共晶制備技術(shù)是將兩個(gè)甚至多個(gè)分子通過非共價(jià)鍵連接成超分子結(jié)構(gòu),從而改善原有活性藥物成分的物理化學(xué)性質(zhì)或藥理活性。二甲雙胍作為當(dāng)代“神藥”,主要作用于AMPK信號通路,在降糖和抗腫瘤方面均有優(yōu)異表現(xiàn),而且其分子大小適中,具備多個(gè)成氫鍵位點(diǎn),是開發(fā)共晶藥物的不二之選。本文以二甲雙胍為API,將之與作用機(jī)制完全不同的藥物制備成多藥晶體,如格列美脲、氟尿嘧啶、小檗堿,并采用熱分析、紅外光譜、X射線粉末或單晶衍射等方法對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。期望通過超分子共晶技術(shù),達(dá)到改善其理化性質(zhì),或提升其藥理活性的目的。其中,通過X射線單晶衍射證明,格列美脲-二甲雙胍晶體呈三明治式二維分子結(jié)構(gòu),為同時(shí)解決原有藥物溶解度和吸濕度問題提供了新的策略。另外,經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明,此化合物在降糖和抗腫瘤方面均優(yōu)于兩種原料藥。另外,我們還對羅格列酮進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改... 

【文章來源】：重慶醫(yī)科大學(xué)重慶市

【文章頁數(shù)】：106 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

格列美脲-二甲雙胍的響應(yīng)面分析圖

重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文20條件下靜置結(jié)晶3天，得到無色的棱柱形晶體。所得的固體在室溫條件下進(jìn)行過濾和干燥，以進(jìn)一步表征。3格列美脲-二甲雙胍的結(jié)構(gòu)表征3.1X射線粉末衍射X射線粉末衍射數(shù)據(jù)收集使用BrukerD8Advancex射線衍射儀,Cu靶Kα射線(λ=1.5406),石墨單色器，管電壓40kv，管電流100mA，2θ掃描范圍：5°-50°，在25℃的條件下以掃描速度5°/min進(jìn)行測試[55]。通過粉末X射線衍射(PXRD)對三種材料的衍射圖進(jìn)行了表征，可用于初步檢測[56]了格列美脲-二甲雙胍與兩種原料的差異，由圖1.2可見，三條曲線的出峰位置有很大的區(qū)別。具體來說，與二甲雙胍的譜峰(13.2,18.1,24.9,32.0,34.7,37.6)及格列美脲的譜峰(14.2,16.8,18.2,19.1,22.4)相比，格列美脲-二甲雙胍在2θ為9.4,9.5,11.2,22.3,23.6,20.6和26.8時(shí)出現(xiàn)了一系列新的特征峰，證明有新相的生成。此外，通過對比格列美脲-二甲雙胍共晶單晶衍射圖譜實(shí)驗(yàn)值與理論模擬圖可以發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)得到的格列美脲-二甲雙胍的粉末X射線衍射光譜圖譜與理論模擬得到的單晶圖譜的幾組主要特征峰吻合良好，說明制備的共晶是目標(biāo)產(chǎn)物且為純晶相。圖1.2格列美脲-二甲雙胍、二甲雙胍和格列美脲的X射線粉末衍射圖譜Fig.1.2X-raypowderdiffractogramsofGli‐Met,MetandGli.

重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文213.2X射線單晶衍射單晶x射線衍射(SCXRD)數(shù)據(jù)使用BrukerCCD衍射儀收集，Cu靶Kα射線(λ=1.54184)，石墨單色器，在293K進(jìn)行測試[57]。在SCALE3ABSPACK縮放算法中，利用球面諧波對積分和縮放數(shù)據(jù)的吸收效應(yīng)進(jìn)行了經(jīng)驗(yàn)校正。使用Olex2[58]、ShelXS[59]結(jié)構(gòu)求解程序直接求解，使用ShelXL[60]優(yōu)化包通過最小二乘法進(jìn)行細(xì)化。對于非氫原子，采用各向異性位移參數(shù)進(jìn)行細(xì)化。對于氫原子，采用微分傅立葉圖進(jìn)行定位，并通過各向同性位移參數(shù)進(jìn)行細(xì)化。采用單晶X射線衍射(SCXRD)分析了格列美脲-二甲雙胍的單晶結(jié)構(gòu)。相應(yīng)的晶體學(xué)數(shù)據(jù)和細(xì)化細(xì)節(jié)如表1.9-表1.15所示。格列美脲-二甲雙胍的晶體結(jié)構(gòu)是單斜的空間群P21/c:a=30.9830a,b=8.91714a,c=11.8813,α=90,β=98.8439,γ=90,T=293K,R1=0.0470(I>2σ(I))和wR2=0.1368。每個(gè)晶胞由一分子格列美脲、一分子二甲雙胍和一分子水構(gòu)成（圖1.3）。圖1.3格列美脲-二甲雙胍晶體衍射結(jié)構(gòu)圖Figure1.3ThermalellipsoidfigurefortheMetion,Gliion,andH2Omoleculesdrawnat50%probabilitylevel.

【參考文獻(xiàn)】：
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博士論文
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本文編號：3584860