腫瘤微環(huán)境（Tumor Microenvironment,TME）,是指腫瘤細胞及其所處的微環(huán)境,與腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。近年來,基于TME乏氧、酸性、過表達過氧化氫和谷胱甘肽（GSH）等生物學(xué)特征,衍生出多種TME靶向及特異性響應(yīng)的放/化療腫瘤治療策略,而基于TME調(diào)控策略的腫瘤治療尚處于初步研究階段。本論文基于腫瘤微環(huán)境的弱酸性和還原性特征,通過設(shè)計、制備功能化納米酶顆粒,用于調(diào)控腫瘤微環(huán)境的氧化-還原平衡穩(wěn)態(tài),初步實現(xiàn)對腫瘤的高效治療。主要研究內(nèi)容如下:1、腫瘤細胞自噬抑制策略用以增強腫瘤饑餓療法:腫瘤細胞具有自噬保護機制,抑制腫瘤細胞的自噬機制,是提高腫瘤治療療效的關(guān)鍵因素�；诖�,我們提出抑制腫瘤細胞自噬策略,借助于裝載葡萄糖氧化酶（GOx）和自噬抑制劑-3-甲基腺嘌呤（3-MA）的空心介孔有機硅納米顆粒（HMON）,實現(xiàn)了高效的腫瘤饑餓療法。設(shè)計制備的多功能納米顆粒,其中,GOx可消耗腫瘤區(qū)的O₂,并將腫瘤區(qū)的葡萄糖催化氧化為葡萄糖酸和過氧化氫（H₂O₂）,打破腫瘤微環(huán)境的氧化-還原平衡穩(wěn)態(tài),實現(xiàn)了腫瘤饑... 

【文章來源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：碩士

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腫瘤微環(huán)境中的主要成分及其結(jié)構(gòu)特點

華東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文4圖1.2腫瘤微環(huán)境的主要成分，包括惡性細胞，非惡性細胞（例如T細胞，腫瘤相關(guān)的成纖維細胞和樹突狀細胞），腫瘤細胞外基質(zhì)和血管。Figure1.2Themaincomponentsofthetumormicroenvironment,whichincludemalignantcells,non-malignantcells(forexampleTcells,tumorassociatedfibroblastsanddendriticcells),tumorextracellularmatrixandbloodvessels.1.2.2酸性微環(huán)境腫瘤的微環(huán)境呈現(xiàn)微酸性特征，主要是由于腫瘤細胞代謝產(chǎn)生的大量碳酸和乳酸導(dǎo)致的[22]。1930年，Warburg等人[23]發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腫瘤細胞存在氧化磷酸化及相關(guān)酶表達缺陷的問題。與正常細胞相比，腫瘤細胞需要大量葡萄糖進行無氧糖酵解，來滿足自身快速增殖的需要。即使在氧氣充足的情況下，腫瘤細胞也主要通過無氧糖酵解獲得能量，同時伴隨著諸多滿足自身的增殖需求的中間代謝物產(chǎn)生。在這一過程中，會產(chǎn)生大量的乳酸和碳酸，累積于腫瘤細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤細胞外呈現(xiàn)弱酸性微環(huán)境。文獻表明，在正常組織中和血液的pH值約為7.4，而腫瘤組織的pH值常常低于6.5[24]，部分僅為5.0-6.0，在進入溶酶體后僅為4.0-5.0[25]。因此，利用腫瘤特異性的酸性微環(huán)境，可以設(shè)計智能型藥物來靶向治療腫瘤。例如，構(gòu)建酸性環(huán)境敏感型藥物：（1）pH敏感型化學(xué)鍵，包括腙鍵、脂鍵、肟鍵、酰胺鍵、縮醛鍵等，通過響應(yīng)腫瘤酸性微環(huán)境，導(dǎo)致化學(xué)鍵特異性斷裂，提高藥物在腫瘤區(qū)的釋放和富集，進而增強藥效[26]；（2）pH敏感型材料，如無機化合物Ca3(PO4)2，

華東師范大學(xué)碩士學(xué)位論文5其溶解度隨pH值的降低而增加；再比如聚堿類聚合物，其溶脹性隨pH值的降低而增加等，可以響應(yīng)酸性微環(huán)境后導(dǎo)致理化性質(zhì)變化（如結(jié)構(gòu)的坍塌），實現(xiàn)對腫瘤高效治療[27]。StavroulaSofou等[28]制備了具有pH刺激響應(yīng)性、表面結(jié)構(gòu)可調(diào)，同時負載有DOX的功能化脂質(zhì)體，實現(xiàn)了腫瘤特異性治療。當材料在血液中循環(huán)時，可將其表面的配體隱藏；當它們逐漸滲入到腫瘤中時，酸性微環(huán)境使其表面的配體暴露，增加了材料在腫瘤內(nèi)的富集量。脂質(zhì)體經(jīng)細胞內(nèi)吞作用被攝取后，在內(nèi)涵體pH為5.5-5.0的環(huán)境中破裂，釋放負載的DOX，進而實現(xiàn)腫瘤高效治療。JunWang等[24]合成了雙重pH刺激響應(yīng)的聚合物-藥物偶聯(lián)物，其圖1.3雙pH響應(yīng)聚合物多柔比星（DOX）偶聯(lián)物（PPC-Hyd-DOX-DA）的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其pH誘導(dǎo)細胞內(nèi)通透性和胞內(nèi)藥物釋放的示意圖；結(jié)合體自身在水中顯現(xiàn)負電荷（1），在胞外pH（2）處顯現(xiàn)負電荷。正電荷納米材料通過內(nèi)吞作用（3，4）進入細胞，DOX在內(nèi)質(zhì)/溶酶體pH下釋放，擴散到細胞核（5）。Figure1.3ChemicalstructureofthedualpH-responsivepolymerdoxorubicin(DOX)conjugate(PPC-Hyd-DOX-DA)andschematicillustrationofitspHtriggeredcellularinter-nalizationandintracellulardrugrelease;Theconjugateself-assemblesintonegativelychargedNPsinwater(1),andtheNPsbecomepositivelychargedattheextracellularpH(2).ThepositiveNPsenterthecellsbyendocytosis(3,4),andDOXisreleasedaftercleavingthehydrazonebondatendo/lysosomalpHanddiffusesintonuclei(5).


本文編號：3521541