背景代謝產(chǎn)物常常與藥物的安全性和有效性密切相關(guān),因此,創(chuàng)新藥物在臨床開發(fā)階段,希望能盡早獲得人體代謝產(chǎn)物數(shù)據(jù),特別是血漿中代謝產(chǎn)物譜,以確定體循環(huán)中主要代謝產(chǎn)物,并與原形藥物一同進(jìn)行藥動學(xué)評價。蘇特替尼是一種新型的共價EGFR酪氨酸激酶抑制劑,目前已完成臨床Ⅰ期研究,擬用于非小細(xì)胞肺癌的治療。目的鑒定蘇特替尼在腫瘤患者血漿中的主要代謝產(chǎn)物,并建立靈敏、準(zhǔn)確的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法同時測定人血漿中蘇特替尼及主要代謝物。探索全血及血漿中原形和主要代謝物的穩(wěn)定性,為臨床生物樣品采集、儲存提供可靠條件,將驗證后的方法應(yīng)用于馬來酸蘇特替尼膠囊的腫瘤患者藥動學(xué)研究。方法利用UPLC-UV/Q-TOF-MS技術(shù),鑒定腫瘤患者單次口服60 mg馬來酸蘇特替尼膠囊后血漿中代謝產(chǎn)物。建立LC-MS/MS法同時測定蘇特替尼及主要代謝物,穩(wěn)定同位素標(biāo)記的d6-蘇特替尼和d6-N-氧化蘇特替尼作為內(nèi)標(biāo),血漿樣品經(jīng)乙腈蛋白沉淀后,以乙腈-含0.01%氨水的2 mmol·L-1醋酸銨水溶液（57:43）為流動相,經(jīng)Agilent XDB C18（4.6×50 mm,1.8μm）色譜柱分離。采用電噴霧電離源（ESI）,... 

【文章來源】：南昌大學(xué)江西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

幾種共價E來那替尼

第二章蘇特替尼在腫瘤患者血漿中的代謝產(chǎn)物鑒定71.4蘇特替尼簡介蘇特替尼[(E)-N-[4-(3-乙炔基苯基)氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺，圖1.2]，為小分子共價酪氨酸激酶抑制劑，蘇特替尼作用機(jī)制和阿法替尼一致，通過共價修飾EGFR的ATP結(jié)合域797位半胱氨酸殘基，阻斷表皮生長因子受體酪氨酸激酶的信號途徑，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，臨床擬用于非小細(xì)胞肺癌的治療。蘇特替尼目前已完成Ⅰ期臨床試驗，尚無人體代謝和藥動學(xué)相關(guān)報道。圖1.2蘇特替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式1.5實驗?zāi)康呐c研究計劃藥物在體內(nèi)生成的代謝產(chǎn)物有的具有與原形藥物相似或更強的藥理作用，如抗血小板藥物氯吡格雷，在體內(nèi)代謝生成活性代謝物硫醇衍生物。有的是引起藥物在體內(nèi)不良反應(yīng)的物質(zhì)，如C-met抑制劑SGX523，在體內(nèi)醛氧化酶介導(dǎo)下代謝生成MI，導(dǎo)致腎毒性。因此代謝產(chǎn)物特別是血漿中代謝產(chǎn)物鑒定及定量分析對于新藥的安全性和有效性評價十分關(guān)鍵[41]。藥物的人體藥動學(xué)研究可獲得在體內(nèi)達(dá)峰時間、血漿消除半衰期以及不同劑量下藥物血漿暴露量之間的關(guān)系等基本藥動學(xué)參數(shù)，為臨床給藥劑量及給藥頻率提供依據(jù)。本文擬研究創(chuàng)新藥物蘇特替尼在腫瘤患者體內(nèi)的代謝及藥動學(xué)特征。研究計劃：(1)利用超高效液相色譜-紫外/四極桿-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)鑒定蘇特替尼在腫瘤患者血漿中的代謝產(chǎn)物；(2)建立液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定人血漿樣品中蘇特替尼及其主要代謝物的濃度，并進(jìn)行完整的方法學(xué)驗證；(3)探索蘇特替尼及主要代謝物在全血及血漿中的穩(wěn)定性條件，為臨床生物樣品

第二章蘇特替尼在腫瘤患者血漿中的代謝產(chǎn)物鑒定12圖2.1蘇特替尼對照品溶液的UPLC-UV/Q-TOFMS分析（A）m/z440.208提取離子流色譜圖（B）一級全掃描質(zhì)譜圖；（C）[M+H]+產(chǎn)物離子質(zhì)譜圖；（D）推測的蘇特替尼質(zhì)譜裂解途徑

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Metabolism and disposition of pyrotinib in healthy male volunteers:covalent binding with human plasma protein[J]. Jian Meng,Xiao-yun Liu,Sheng Ma,Hua Zhang,Song-da Yu,Yi-fan Zhang,Mei-xia Chen,Xiao-yu Zhu,Yi Liu,Ling Yi,Xiao-liang Ding,Xiao-yan Chen,Li-yan Miao,Da-fang Zhong.  Acta Pharmacologica Sinica. 2019(07)
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[5]Lapatinib plus capecitabine in treating HER2-positive advanced breast cancer:efficacy,safety,and biomarker results from Chinese patients[J]. Daniel Chua,Winnie Yeo,Beth Newstat,Alka Preston,Anne-Marie Martin.  癌癥. 2011(05)



本文編號：3252721