PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路在細(xì)胞中調(diào)控著存活、生長、增殖、分化、自噬及凋亡等過程,在細(xì)胞的生命進(jìn)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)腫瘤中存在著PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路的失調(diào)及突變,因而PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著極為密切的關(guān)系,可以作為抗腫瘤靶點(diǎn)。但迄今為止只有廣譜型PI3K抑制劑Copanlisib和亞型特異性PI3K抑制劑Idelalisib兩種藥物成功上市,且都存在一定程度的缺陷。因此,繼續(xù)開發(fā)臨床效果更優(yōu)、毒副反應(yīng)更低的PI3K-mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑有著重要的應(yīng)用價(jià)值。本課題對(duì)一類結(jié)構(gòu)新穎的PI3K-mTOR通路的潛在抑制劑PO系列化合物從酶水平、細(xì)胞水平及動(dòng)物水平進(jìn)行藥效評(píng)價(jià),并結(jié)合藥動(dòng)藥代特性,選出成藥性最佳的化合物,隨后在分子水平初步探究其抗腫瘤作用的可能機(jī)制。結(jié)果表明:篩選到的PI3K-mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑PO-1023號(hào)化合物（以下簡(jiǎn)稱PO-23）能顯著抑制PI3K四種亞型和mTOR激酶活性,并具有良好激酶選擇性、優(yōu)異的體內(nèi)外抗腫瘤活性、較好的藥代藥動(dòng)學(xué)特征和耐受性。其中,在激酶水平,PO-23抑制PI3Kα、β、γ及δ... 

【文章來源】：華東師范大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：70 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路主要信號(hào)分子示意圖

μMPO-23化合物的激酶選擇性分析

華東師范大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文22圖3.2HCT116及SJSA-1濃度梯度給藥PO-23化合物24h后形態(tài)學(xué)變化。3.3.3PO-23化合物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究在PO-23化合物進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤活性研究前，我們必須先了解PO-23化合物的各項(xiàng)藥代性質(zhì)，根據(jù)藥代性質(zhì)來制定合理的給藥策略，減少盲目性，也可以避免無價(jià)值的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，尊重動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理道德規(guī)范。實(shí)驗(yàn)共利用6只雄性SD大鼠，220g左右，6-8周齡，購于蘇州昭衍。將6只雄性SD大鼠隨機(jī)分為IV組及PO組這兩組，每組3只。在給藥前后選取8個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血樣，使用LC-MS/MS測(cè)定血漿藥物含量并計(jì)算各項(xiàng)藥代參數(shù)。結(jié)果如圖3.3、表3.5及表3.6所示，靜脈注射1mg/kgPO-23化合物時(shí)，化合物的半衰期為（4.71±0.72）h，AUC0-t為（2940±253）h·ng/mL，清除率CL為（5.66±0.55）mL/min/kg，穩(wěn)態(tài)表觀分布容積Vdss為（0.685±0.1）L/kg；而口服5mg/kgPO-23化合物時(shí)，半衰期為（7.94±1.84）h，AUC0-t為（3852±1127）h·ng/mL，相對(duì)生物利用度為（26.8±7.66）%。IV組及PO組藥代數(shù)據(jù)均表明了PO-23化合物在SD大鼠體內(nèi)有較好的藥代活性，值得進(jìn)行后續(xù)裸鼠移植瘤模型上的體內(nèi)抗腫瘤活性研究。由于在口服方式下的藥物代謝速率更為平緩，半衰期較靜脈注射長，因此我們選擇灌胃方式在裸鼠移植瘤模型上進(jìn)行體內(nèi)抗腫瘤活性探究。


本文編號(hào)：2897330