發(fā)布時(shí)間：2018-06-08 06:14

  本文選題：TRPC1-BK信號(hào)復(fù)合體 + 動(dòng)脈粥樣硬化��； 參考：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：【研究背景】冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、缺血性腦血管病等缺血性心腦血管疾病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的流行性非傳染病,而動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)斑塊的發(fā)生和發(fā)展是其重要的病理生理基礎(chǔ)。AS發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,在斑塊的形成和發(fā)展過程中,血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)的遷徙、增殖、表型轉(zhuǎn)換及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生起到主要作用。因此,研究VSMCs功能在AS斑塊發(fā)生和發(fā)展中的作用對(duì)于防治冠心病具有重要意義。而VSMCs內(nèi)鈣離子(calcium ion,Ca~(2+))不僅是VSMCs收縮和舒張的主要調(diào)節(jié)因子,而且作為第二信使對(duì)于VSMCs的遷徙、增殖、表型轉(zhuǎn)換及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生也起到了關(guān)鍵的作用。瞬時(shí)受體電位通道(Transient receptor potential channel,TRPC)是一類非選擇性的陽離子通道,為細(xì)胞感受器,包括TRPC1、TRPC2、TRPC3、TRPC4、TRPC5、TRPC6、TRPC7這七種類型,而這七種TRPC通道中,最早發(fā)現(xiàn)研究最深入的是TRPC1通道,這種通道在VSMCs上廣泛分布。與經(jīng)典電壓門控性Ca~(2+)通道不同的是TRPC1通道無電壓依賴性。當(dāng)肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca~(2+)耗竭時(shí),TRPC1通道開放,Ca~(2+)內(nèi)流增加,血管收縮,故TRPC1通道功能主要是參與VSMCs收縮和增生、細(xì)胞凋亡及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。TRPC1通過調(diào)控Ca~(2+)內(nèi)流影響機(jī)體的生理機(jī)能。研究表明,多種病理生理狀態(tài)與TRPC通道表達(dá)量增多和減少、通道開閉活性異常存在相關(guān)性。使用抑制劑來抑制TRPC通達(dá)蛋白的表達(dá)或使用特異性TRPC通道的阻滯劑可使細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)濃度降低、血管舒張,目前認(rèn)為,TRPC家族成員是構(gòu)成細(xì)胞膜上鈣池操縱性Ca~(2+)通道和受體操縱性Ca~(2+)通道的分子基礎(chǔ),它作為主要的Ca~(2+)內(nèi)流通道,不僅參與機(jī)體許多生理功能,還與多種病理過程相關(guān)。故希望在研究TRPC通道的基礎(chǔ)上為預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)相關(guān)疾病提供新的思路和理念。雖然目前科研工作者對(duì)TRPC1通道的認(rèn)識(shí)和研究還不是很成熟,但TRPC1通道在血管損傷過程和病變過程中均起著重要作用這一點(diǎn)是眾所周知的。AS時(shí),相應(yīng)部位的血管平滑肌細(xì)胞細(xì)胞及組織中的TRPC1通道蛋白表達(dá)量增加,Ca~(2+)通過TRPC1通道內(nèi)流增加,細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)濃度升高,故AS患者在一定程度上比非AS患者冠狀動(dòng)脈更易收縮,加劇冠脈狹窄,影響血流,使供血區(qū)域心肌缺血。在發(fā)生血管阻塞性疾病時(shí)TRPC1通道表達(dá)上調(diào),抑制TRPC1通道表達(dá)或使用特異性阻滯劑可使細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)濃度降低,故TRPC1通道阻滯劑有望成為新一代治療血管增生和血管狹窄病變的Ca~(2+)通道阻滯劑。鈣離子(Ca~(2+))激活鉀通道根據(jù)電導(dǎo)大小和藥理特性的差異可分為3類:即大電導(dǎo)Ca~(2+)激活鉀通道(Large conductance Ca~(2+)-activated K+channel,BK)、中電導(dǎo)Ca~(2+)激活鉀通道和小電導(dǎo)Ca~(2+)激活鉀通道。其中BK通道因其對(duì)血管調(diào)節(jié)作用較大且分布廣泛而備受關(guān)注。BK同樣廣泛分于血管平滑肌細(xì)胞,由4個(gè)α-亞單位和4個(gè)β-亞單位組成。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca~(2+)濃度升高時(shí),BK通道激活,K+外流,產(chǎn)生超極化,抑制鈣離子通道開放,使Ca~(2+)內(nèi)流減少,從而使血管擴(kuò)張。使用BK通道特異性阻滯劑伊比(利亞)蝎毒素(Iberiotoxin,IBTX)阻滯BK電流后,動(dòng)脈血管明顯收縮,管腔內(nèi)徑縮小,由此可知,BK通道對(duì)動(dòng)脈血管張力具有重要的調(diào)節(jié)作用,因此BK通道激動(dòng)劑有望成為新一代治療血管增生和血管狹窄病變的擴(kuò)張劑。TRPC1和BK通道均與多種分子或離子通道相互作用或形成信號(hào)復(fù)合體,進(jìn)行復(fù)雜機(jī)制的生理過程。幸運(yùn)的是,有學(xué)者在小鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TRPC1與BK通道形成TRPC-BK信號(hào)復(fù)合體,通過共同調(diào)節(jié)的鈣離子濃度對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的收縮舒張能力及增殖能力均有調(diào)節(jié)作用,從而調(diào)節(jié)血管壁的張力,引起收縮與舒張。綜上所述,根據(jù)人們目前對(duì)TRPC1通道和BK通道的認(rèn)識(shí),TRPC1通道和BK通道在大動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞上形成信號(hào)復(fù)合體,其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)大動(dòng)脈血管張力具有重要的調(diào)節(jié)作用,AS時(shí)TRPC1-BK復(fù)合體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能受損�！狙芯糠椒ā坎捎脛�(dòng)脈粥樣硬化組和對(duì)照組小鼠分別10只,處死后分離得到主動(dòng)脈血管平滑肌組織,從組織中提取總RNA及總蛋白,使用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse-transcription polymerase chain reaction,RT-PCR)、免疫蛋白印記(Western blot)及免疫組化等方法檢測(cè)并比較兩組小鼠主動(dòng)脈血管平滑肌組織中TRPC1、大電導(dǎo)鈣離子激活鉀通道α亞單位(large conductance Ca~(2+)-activated K+channelαsubunit,BKα)及大電導(dǎo)Ca~(2+)激活鉀通道β1亞單位(large conductance Ca~(2+)-activated K+channelβ1 subunit,BKβ1)亞基m RNA和蛋白表達(dá)量的差異�！狙芯拷Y(jié)果】ApoE~(-/-)(載脂蛋白E基因缺陷)組小鼠成功建立動(dòng)脈粥樣硬化模型;動(dòng)脈粥樣硬化組小鼠較對(duì)照組小鼠相比,TRPC1的m RNA表達(dá)量增多(均為P0.05),BKα和BKβ1亞基的m RNA表達(dá)量減少(均為P0.01);TRPC1蛋白表達(dá)量增多且存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.01),BKα蛋白表達(dá)量減少(P0.01),BKβ1亞基蛋白表達(dá)量減少(P0.05)�！窘Y(jié)論】動(dòng)脈粥樣硬化組小鼠主動(dòng)脈血管平滑肌組織中TRPC1-BK信號(hào)復(fù)合體的m RNA和蛋白表達(dá)量均受影響。推測(cè)TRPC1-BK信號(hào)復(fù)合體有可能作為治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性血管疾病的一個(gè)新靶點(diǎn)。
[Abstract]:In this study , it is important to study the role of TRPC in the pathogenesis and development of atherosclerotic heart disease . In this study , the expression of Ca ~ ( 2 + ) - activated K ~ ( 2 + ) - activated K ~ ( 2 + ) - activated K ~ ( + ) - activated K + channel ( BK ) and Ca ~ ( 2 + ) in the vascular smooth muscle cells were increased . The mRNA and protein expression levels of TRPC1 , BK 偽 and BK 尾 1 subunit in aorta vascular smooth muscle tissue were significantly decreased ( P0.01 ) , and the expression of BK 偽 protein decreased ( P0.01 ) .
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R54

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1994884