本文選題：Markov模型 + 貝伐珠單抗　； 參考：《山東大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：目的肺癌為死亡率較高的惡性腫瘤之一,在抗腫瘤藥物治療上具有極高的挑戰(zhàn)性。其中,非小細(xì)胞肺癌(none-small-celllungcancer,NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%,是肺癌中發(fā)病率最高的組織分型。目前,藥物治療NSCLC的方法包括靶向藥物和化學(xué)藥物治療。研究表明,靶向藥物較化療藥物具有療效顯著、安全性高等特點(diǎn),受到臨床醫(yī)師的推崇,并在臨床上大量應(yīng)用。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶拮抗劑和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)單克隆抗體是臨床上兩種不同機(jī)制的靶向藥物。厄洛替尼,商品名特羅凱(Tarceva)是一類EGFR酪氨酸激酶抑制劑,主要用于EGFR突變的患者,并具有獨(dú)特的療效。其被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥物管理局認(rèn)定為二、三線主要藥物。厄洛替尼相較于一線化療藥物明顯延長了 NSCLC患者的無進(jìn)展生存時(shí)間(progress-free survival,PFS)及總生存時(shí)間(overall survival,OS)。貝伐珠單抗是一類VEGF單克隆抗體,它的主要作用是抑制VEGF以阻礙腫瘤的生長。臨床試驗(yàn)證明,貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑有利于延長患者的PFS及OS,具有重要意義。EGFR突變或過表達(dá)是腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移、新生血管生成等重要的因素。EGFR通路與VEGF通路有一定的相關(guān)性,VEGF的生成一部分是由EGF誘導(dǎo)VEGF通路激活造成的,且某些EGFR拮抗劑在一定程度上能夠下調(diào)VEGF的表達(dá)。并且,腫瘤細(xì)胞的成長存在多種信號(hào)通路,不同的靶向藥物的聯(lián)合能夠更好地抑制腫瘤的生長,并在一定程度上減少因使用單種靶向藥物產(chǎn)生的耐藥性和生物適應(yīng)性等問題。厄洛替尼與貝伐珠單抗是作用在不同靶點(diǎn)的分子靶向藥物,在理論上,二者聯(lián)用比貝伐珠單抗單藥使用發(fā)揮更高的作用。某些臨床試驗(yàn)及循證醫(yī)學(xué)表明不同機(jī)制的分子靶向藥物聯(lián)用較單種靶向藥物在延長非小細(xì)胞肺癌患者的PFS及OS方面發(fā)揮的作用更顯著。目前,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的內(nèi)容多在靶向藥物與化療藥物或同機(jī)制下的不同靶向藥物之間的對比,而未見不同機(jī)制的靶向藥物聯(lián)用治療方案與單種靶向藥物治療方案之間的對比。盡管貝伐珠單抗聯(lián)用厄洛替尼的臨床療效顯著,但分子靶向藥物本身的高價(jià)格使得臨床應(yīng)用望而卻步。羅氏制藥公司雖然采取了慈善贈(zèng)藥活動(dòng)以降低病患的經(jīng)濟(jì)壓力,但由于入選條件苛刻,收益人群并不是很多。因此,本課題的研究主要有兩個(gè)目的:第一,通過藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析聯(lián)用方案的經(jīng)濟(jì)性,為該方案大量應(yīng)用于臨床進(jìn)一步提供理論和數(shù)據(jù)支持;第二,為兩種靶向藥物進(jìn)入醫(yī)保體系提供理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支持。方法本課題基于混合研究模式,即從美國國立衛(wèi)生研究院的服務(wù)網(wǎng)站中獲取研究相關(guān)的大型臨床試驗(yàn)并結(jié)合實(shí)際臨床數(shù)據(jù)和回顧性分析方法對VEGF抗體靶向藥物貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR拮抗劑厄洛替尼治療方案與貝伐珠單抗單用方案進(jìn)行對比分析,旨在得出最經(jīng)濟(jì)、有效的治療方案。本課題擬采用成本-效用分析方法對貝伐珠單抗聯(lián)用厄洛替尼治療方案和貝伐珠單抗單用方案進(jìn)行系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)。該方法綜合了藥物的療效(生物學(xué)指標(biāo))及病患在該治療方案下的生存質(zhì)量等問題,適用于像非小細(xì)胞肺癌這種慢性疾病。該方法通過建立數(shù)學(xué)模型(如Markov模型)推導(dǎo)兩種用藥方案的成本-效用,得出最佳用藥方案。首先對建立的數(shù)學(xué)模型進(jìn)行驗(yàn)證,判斷其是否符合本課題要求,具體操作:通過SAS軟件以非線性迭代法自行編程獲得尺度及形狀參數(shù);通過所得參數(shù)建立所需的Weibull函數(shù),然后驗(yàn)證所建立的Weibull函數(shù)是否符合本課題要求;通過Weibull函數(shù)得到每個(gè)周期狀態(tài)轉(zhuǎn)移概率,然后通過Treeage軟件進(jìn)行模擬計(jì)算。對輸入的參數(shù)進(jìn)行回乘分析得到各用藥方案的成本-效用和增值成本-效用。然后對結(jié)果進(jìn)行一元敏感性分析、蒙特卡洛模擬分析等,用于分析說明結(jié)果的可靠性。將得到的增值成本-效用與支付意愿值比較,評價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)用厄洛替尼方案是否適于在我國推廣。結(jié)果根據(jù)Markov模型模擬120個(gè)周期得到貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)用的累積質(zhì)量調(diào)整生命年為1.049個(gè)QALY,而貝伐珠單抗單用方案的累積質(zhì)量調(diào)整生命年為0.887個(gè)QALY,而累積成本分別為￥ 1,227,865.33元和￥761,024.27元,則ICUR為￥2,881,734.94元/QALY,該值遠(yuǎn)大于支付意愿值148,053.00元,不具有成本-效用。一元敏感度分析結(jié)果表明:聯(lián)用方案的PFS效用值是最具有影響的因素,其次是該方案的PS效用值,而其他影響因素對結(jié)果的影響較小。在概率敏感度分析中,增量成本-效應(yīng)散點(diǎn)絕大多數(shù)位于支付意愿值曲線的左上側(cè),且圖中人均GDP曲線已無法顯示,這說明與貝伐珠單抗單用方案相比較,貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)用方案完全不具有成本效用。外推性研究結(jié)果表明了 ICUR大于天津地區(qū)的3倍人均GDP,說明貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)用方案不適合在天津地區(qū)推廣,由于天津?yàn)槲覈司鵊DP最高的地區(qū),這又進(jìn)一步說明了該治療方案在中國絕大地區(qū)同樣不適合推廣。結(jié)論在貝伐珠單抗plus鉑類一線化療后的晚期NSCLC的維持治療階段,患者接受貝伐珠單抗與厄洛替尼聯(lián)用方案與接受貝伐珠單抗單用方案相比,前者不具有成本效用,在支付意愿值為148,035.00元時(shí),支付意愿值接受度為0,并且不適合在我國絕大部分地區(qū)推廣。
[Abstract]:Objective Lung cancer is one of the malignant tumors with high mortality rate , which is very challenging in the treatment of anti - tumor drugs . Among them , non - small cell lung cancer ( none - small - celllungcancer , NSCLC ) accounts for 80 % of the total lung cancer . The results of clinical trials and evidence - based medicine show that the combination of target drugs with different target drugs can inhibit the growth of tumor cells . The acceptance of the willingness value was 0 when the willingness value was 148,035.00 , and it was not suitable for the popularization in most parts of our country .

【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R734.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1879886