本文選題：乳腺腫瘤　切入點：乳腺癌易感基因1　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景:乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率位居第一位,死亡率僅次于肺癌[1]。乳腺癌的發(fā)病與多種因素相關(guān),包括遺傳因素、激素水平、年齡、環(huán)境因素、生活習(xí)慣等,其中遺傳因素作用最為顯著。與乳腺癌發(fā)病關(guān)系最為密切的遺傳因素為乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene,BRCA1)和乳腺癌易感基因2(BRCA2)發(fā)生致病突變。BRCA1和BRCA2屬于抑癌基因,目前檢測到的致病突變位點多達3000余個,致病突變造成BRCA1/2蛋白功能發(fā)生改變,喪失基因修復(fù)功能,引起惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加。美國國立中心癌癥網(wǎng)絡(luò)(National comprehensive cancer network,NCCN)降低風(fēng)險指南指出BRCA1/2基因突變攜帶者患乳腺癌終身風(fēng)險為56%-84%,患卵巢癌風(fēng)險為16.5%-59%。針對遺傳高風(fēng)險人群開展BRCA1和BRCA2突變檢測已被納入乳腺癌NCCN指南和NCCN降低風(fēng)險指南。相關(guān)研究顯示,中國人乳腺癌BRCA1和BRCA2基因突變位點及類型與歐美人種存在著顯著差異,但目前國內(nèi)針對遺傳高風(fēng)險患者及健康人群BRCA1和BRCA2規(guī)范化檢測仍未開展。目前國內(nèi)BRCA1和BRCA2突變研就仍處于起步階段,并存在樣本量較小、檢測方法不統(tǒng)一,應(yīng)用熱點檢測導(dǎo)致的漏篩等問題。BRCA1和BRCA2突變檢測發(fā)展滯后制約著國內(nèi)遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者治療策略的選擇、制約著遺傳高風(fēng)險健康人群進行遺傳咨詢和接受乳腺癌預(yù)防性干預(yù)。因此,在我國開展遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突變檢測意義重大。研究目的:基于brca1和brca2基因突變具有人種間差異和地域性差異,國內(nèi)brca1和brca2突變研究仍處于起步階段,遺傳高風(fēng)險人群開展brca1和brca2突變檢測尚未達成共識。本研究旨在探索中國遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者brca1和brca2突變情況,進一步豐富中國人群brca1和brca2突變譜,尋找高頻的致病突變,并分析brca1和brca2基因突變與臨床特征之間的關(guān)系。為遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者和健康人群進行遺傳咨詢及接受乳腺癌預(yù)防性干預(yù)提供一定參考。研究方法:本研究為探索性研究。選擇2014年9月至2016年6月就診解放軍307醫(yī)院乳腺外科的遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者140例。遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者入組標(biāo)準(zhǔn):乳腺癌患者滿足下列條件之一:1)有乳腺癌或卵巢癌家族史;2)早發(fā)性乳腺癌;3)雙乳癌;4)合并有卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌;5)男性乳腺癌。運用二代測序技術(shù)對入組患者brca1和brca2的49個外顯子及其鄰近部分內(nèi)含子序列進行檢測,將檢測到的致病突變與bic、clinvar數(shù)據(jù)庫中進行對照確定是否為新發(fā)現(xiàn)的致病突變,并對檢測到的致病突變進行遺傳解讀。根據(jù)患者病理特征分別分組,采用χ2檢驗分析brca1和brca2致病突變在各個組中分布差異。分別分析brca1和brca2致病突變在家族性乳腺癌、早發(fā)性乳腺癌、雙乳癌患者中的分布情況。研究結(jié)果:1.本研究140例遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者brca1和brca2總的致病突變率為21.43%(30/140),其中brca1致病突變率為7.86%(11/140),brca2致病突變率為13.57%(19/140)。20個致病突變位點為首次發(fā)現(xiàn),并發(fā)現(xiàn)一例患者攜帶中國人群的相對高頻突變:brca1c.5470_5477deltgcccaat。2.三陰性遺傳高風(fēng)險性乳腺癌患者攜帶brca1和brca2總致病突變率為34.29%(12/35),高于非三陰性者17.14%(18/105),(χ2=4.582,p=0.032)。三陰性乳腺癌組中brca1致病突變率31.43%(11/35),高于非三陰性組0.00%(0/105),(χ2=31.604,p0.005);三陰性乳腺癌組中brca2致病突變2.86%(1/35),非三陰性組為17.14%(18/105),(χ2=3.430,p=0.064)。3.73例家族性乳腺癌患者brca1和brca2總致病突變率為28.77%(21/73),其中brca1突變率為10.96%(8/73),brca2致病突變率為17.81%(13/73)。家族性乳腺癌患者中三陰性乳腺癌組攜帶brca1/2致病突變率為62.50%(10/16),高于非三陰性乳腺癌組19.30%(11/57),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.368,p=0.002)。4.74例早發(fā)性乳腺癌患者brca1和brca2總致病突變率為20.27%(15/74),其中brca1致病突變率為6.76%(5/74),brca2致病突變率為13.51%(10/74)。早發(fā)性乳腺癌患者中有乳腺癌或卵巢癌家族史組攜帶brca1/2致病突變率明顯高于無家族史組(40.91%比11.54%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.534,p=0.011)。5.23例雙乳癌患者brca1和brca2總致病突變率為30.43%(7/23),brca1致病突變率為8.70%(2/23),brca2致病突變率為21.74%(5/23)。7例男性乳腺癌brca1和brca2總致病突變率為14.29%(1/7)。研究結(jié)論:1.新發(fā)現(xiàn)的20個突變位點可能為中國人所特有,豐富了中國人群brca1和brca2突變譜。brca1c.5470_5477deltgcccaat有可能成為中國人的始祖突變,但仍需后續(xù)擴大樣本量進一步證實。2.分子分型為三陰性的遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者有較高的brca1致病突變率。3.遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者有較高的BRCA1和BRCA2致病突變率,當(dāng)乳腺癌或卵巢癌家族史和早發(fā)性乳腺癌兩個危險因素并存時攜帶致病突變的概率會增加。4.遺傳高風(fēng)險乳腺癌患者BRCA1和BRCA2突變情況值得進一步關(guān)注。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

【參考文獻】

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本文編號：1651311