發(fā)布時間：2018-03-12 20:30

  本文選題：胃癌　切入點：家族性　出處：《江蘇大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：胃癌家族史是胃癌的風險因素,但除了少數(shù)遺傳性腫瘤綜合征以外,胃癌家族史增加胃癌風險的具體原因仍不清楚。目前認為,潛在的原因主要包括兩點:胃癌患者的親屬可能共同暴露于某些環(huán)境風險因素、胃癌患者的親屬可能與患者攜帶相同的有害遺傳變異。目前研究已證實的胃癌相關(guān)環(huán)境暴露包括吸煙、飲酒、腌制食品高攝入及幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,Hp)感染等,Hp感染與胃癌家族史之間的交互作用已有報道,而其它環(huán)境暴露與胃癌家族史間的關(guān)系尚不清楚。在胃癌相關(guān)的遺傳變異中,基因單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)的作用已得到廣泛證實。其中,近期研究發(fā)現(xiàn),位于關(guān)鍵性DNA修復機制-錯配修復(mismatch repair,MMR)相關(guān)基因上的SNPs某些基因型顯著影響胃癌風險,特別是在有家族史人群中的作用尤為明顯,提示MMR基因SNPs對胃癌家族性聚集的影響,但尚需進一步證實。因此,本研究的科學假設為:1)環(huán)境暴露與胃癌家族史之間存在交互作用,影響胃癌的家族性聚集;2)MMR基因SNPs與胃癌的家族性聚集有關(guān);3)環(huán)境暴露與MMR基因SNPs存在交互作用,影響胃癌的家族性聚集。為驗證上述科學假設,我們開展了病例對照研究:1)分析常見的環(huán)境暴露與胃癌家族史之間的交互作用及其對胃癌風險的影響;2)在有和無胃癌家族史者中對比分析MMR基因SNPs與胃癌風險的關(guān)系,并功能學研究相關(guān)SNPs的作用能否導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI),即MMR異常的主要特征;3)在有和無胃癌家族史者中對比分析環(huán)境暴露與MMR基因SNPs的交互作用及其對胃癌風險的影響。本研究的結(jié)果最終提示了環(huán)境暴露和MMR基因SNPs單獨及聯(lián)合對胃癌家族性聚集的影響,初步揭示了有胃癌家族史者胃癌發(fā)病風險高的機制,一定程度上為胃癌的早期篩查和個體預防提供了理論基礎。第一部分環(huán)境暴露和胃癌家族性聚集的關(guān)系研究背景:環(huán)境暴露是胃癌至關(guān)重要的病因。胃癌患者的家庭可能有類似的胃癌風險相關(guān)的生活方式及飲食習慣,且Hp感染可能在親屬中流行,是導致胃癌家族性聚集的潛在原因。目的:通過研究常見的環(huán)境暴露與胃癌家族史之間的交互作用及其對胃癌風險的影響,揭示環(huán)境暴露對胃癌家族性聚集的影響。方法:開展以醫(yī)院為基礎的病例對照研究,分別從1004名胃癌患者及1550名正常人中篩選出有胃癌家族史信息并按性別、年齡、居住地配對的研究病例643例和對照643例。通過logistic回歸分析胃癌家族史、性別、年齡、吸煙、飲酒、腌菜攝入、飲綠茶、奶制品攝入、水果攝入及Hp感染與胃癌風險的關(guān)系。趨勢分析探討被胃癌累及的親屬數(shù)量與胃癌風險的關(guān)系。交互作用分析環(huán)境暴露單獨及聯(lián)合與胃癌家族史的交互作用。結(jié)果:胃癌家族史顯著增加胃癌風險。在調(diào)整了環(huán)境暴露因素后,有胃癌家族史者的胃癌風險是無胃癌家族史者的5.05倍(OR=5.05,95%CI:3.32-7.67),且有胃癌家族史者的胃癌風險隨著被胃癌累及的親屬數(shù)量的增加而增加(P trend0.001)。胃癌的風險因素為吸煙(OR=1.72,95%CI:1.21-2.43)、飲酒(OR=1.57,95%CI:1.12-2.19)、腌菜高攝入(OR=6.33,95%CI:4.69-8.54)及Hp感染(OR=1.53,95%CI:1.23-2.01)。胃癌的保護性因素為飲綠茶(OR=0.37,95%CI:0.30-0.48)、牛奶/奶制品高攝入(OR=0.40,95%CI:0.32-0.52)和水果高攝入(OR=0.32,95%CI:0.26-0.38)。各環(huán)境暴露單獨與胃癌家族史之間無顯著交互作用(P均0.05),但研究對象攜帶風險暴露的數(shù)量與胃癌家族史之間存在顯著的交互作用(P interaction=0.025),隨著攜帶風險暴露數(shù)量的增加,胃癌風險顯著遞增,且在有胃癌家族史者中更為明顯。結(jié)論:胃癌家族史顯著增加胃癌風險。研究對象攜帶風險暴露的數(shù)量與胃癌家族史存在交互作用,提示風險暴露的聯(lián)合作用影響胃癌的家族性聚集。第二部分MMR基因SNPs和胃癌家族性聚集的關(guān)系研究背景:MMR識別和修復DNA復制或重組過程中產(chǎn)生的堿基-堿基或短的插入/缺失錯配,是維持基因組穩(wěn)定的關(guān)鍵性DNA修復機制。MMR缺陷導致MSI,即DNA中的微衛(wèi)星重復序列由于插入或缺失導致的長度改變,與胃癌發(fā)病關(guān)系密切。目前在人類中發(fā)現(xiàn)的核心的MMR基因包括:MSH2,MSH3,MSH6,MLH1,PMS1和PMS2;而參與MMR過程的基因還包括:PMS2L3、EXO1、TREX1MGMT、RECQL、POLD3及TP73等。位于MMR基因上的SNPs可能影響個體的MMR能力,是導致胃癌遺傳易感性存在個體差異的重要原因。最近,研究發(fā)現(xiàn)MSH2基因的SNPs與有腫瘤家族史胃癌患者的發(fā)病有關(guān),提示MMR基因SNPs在胃癌家族性聚集中的潛在作用。目的:通過在有和無胃癌家族史者中對比研究MMR基因SNPs與胃癌風險的關(guān)系,揭示MMR基因SNPs對胃癌家族性聚集的影響;通過研究MMR基因SNPs與MSI臨床表型的關(guān)系,初步驗證相關(guān)SNPs的功能作用。方法:研究對象同第一部分。從外周血中提取DNA,針對所在課題組前期篩選的MMR基因SNP位點(MLH1基因rs1800734,MSH2基因rs2303428和rs3732183,EXO1基因rs735943,TREX1基因rs11797),采用Taqman技術(shù)行基因分型。通過logistic回歸及趨勢分析,分別在有和無胃癌家族史者中探討MMR基因SNPs與胃癌風險的關(guān)系。對有腫瘤組織留存的研究對象,提取組織DNA,通過多重熒光PCR行MSI分型,分析MMR基因SNPs與MSI的相關(guān)性。結(jié)果:所有基因型的分布頻率在對照中均符合Hardy-Weinberg平衡。與TREX1基因rs11797GG基因型相比,rs11797GA+AA基因型在有胃癌家族史者中顯著降低胃癌風險(OR=0.48;95%CI:0.23-0.99;Ptrend=0.037),而在無胃癌家族史者中作用不顯著(OR=0.91;95%CI:0.65-1.28;Ptrend=0.560)。與MLH1基因rs1800734 AA基因型相比,rs1800734 GA+GG基因型在有胃癌家族史者中非顯著性升高胃癌風險(OR=1.46;95%CI:0.69-3.09;Ptrend=0.475),而在無胃癌家族史者中顯著降低胃癌風險(OR=0.70;95%CI:0.49-1.01;Ptrend=0.045)。根據(jù)OR值,在有胃癌家族史者中增加胃癌風險的基因型被作為風險基因型,包括rs1800734GA+GG,rs2303428CT+CC,rs11797GG,rs735943 TC+TT,及rs3732183 AA。在有胃癌家族史者中,風險基因型之間存在增加胃癌風險的聯(lián)合作用,隨著攜帶風險基因型數(shù)量的增加,胃癌風險亦顯著遞增(Ptrend=0.041)。而在無胃癌家族史者中風險基因型之間的聯(lián)合作用則表現(xiàn)為非顯著性的降低胃癌風險(Ptrend=0.426)。與rs11797GG基因型相比,rs11797GA+AA基因型攜帶者的MSI發(fā)生率在有胃癌家族史者中顯著降低(P=0.036),而在無胃癌家族史者中無顯著差異(P=0.462)。與rs1800734 AA基因型相比,rs1800734 GA+GG基因型攜帶者的MSI發(fā)生率在有胃癌家族史者中顯著升高(P=0.003),而在無胃癌家族史者中顯著降低(P=0.036)。結(jié)論:TREX1基因rs11797多態(tài)和MLH1基因rs1800734多態(tài)可能與有家族史者胃癌的發(fā)病風險有關(guān),其作用與誘導MSI有關(guān)。有胃癌家族史者的風險基因型具有聯(lián)合作用,胃癌風險隨攜帶風險基因型數(shù)量的遞增而遞增。上述結(jié)果均提示MMR基因SNPs可能影響胃癌的家族性聚集。第三部分環(huán)境暴露和MMR基因SNPs的交互作用及其和胃癌家族性聚集的關(guān)系研究背景:環(huán)境因素和遺傳因素的交互作用在胃癌的發(fā)病中至關(guān)重要。最近,我們的前期研究發(fā)現(xiàn)MMR基因SNPs的部分基因型與某些環(huán)境暴露之間存在交互作用,兩者協(xié)同影響胃癌的發(fā)病風險,但在有胃癌家族史者中是否存在類似作用尚不清楚,相關(guān)作用在有和無胃癌家族史者中有無差異亦屬未知。目的:通過分別在有和無胃癌家族史者中探討環(huán)境暴露和MMR基因SNPs的交互作用及其對胃癌風險的影響,揭示環(huán)境暴露和MMR基因SNPs的聯(lián)合作用對胃癌家族性聚集的影響。方法:利用第一和第二部分的研究數(shù)據(jù),分別在有和無胃癌家族史者中探討環(huán)境暴露和MMR基因SNPs之間的交互作用及其對胃癌風險的影響。結(jié)果:TREX1基因rs11797多態(tài)與腌菜攝入水平在有胃癌家族史者中存在顯著的交互作用(Pinteraction=0.013)。與腌菜低攝入且攜帶rs11797GG基因型者相比,腌菜高攝入且攜帶rs11797GA+AA基因型在有胃癌家族史者中未增加胃癌風險(OR=0.99;95%CI:0.11-9.17),在無胃癌家族史者中則增加胃癌風險(OR=2.42;95%CI:1.02-5.76),提示rs11797GA+AA基因型在有胃癌家族史者中對腌菜高攝入增加胃癌風險的效應有拮抗作用。在無胃癌家族史者中,TREX1基因rs11797多態(tài)與飲綠茶及豆制品攝入水平均存在顯著的交互作用(Pinteraction=0.037和0.045)。與不飲綠茶的rs11797GG基因型者相比,飲綠茶的rs11797GA+AA基因型者的胃癌風險降低(OR=0.29;95%CI:0.16-0.50);與豆制品低攝入的rs11797GG基因型者相比,豆制品高攝入的rs11797GA+AA基因型者的胃癌風險降低(OR=0.24;95%CI:0.09-0.67),以上提示TREX1基因rs11797GA+AA基因型與飲綠茶及豆制品高攝入在無胃癌家族史者中協(xié)同降低胃癌風險,但相關(guān)作用在有胃癌家族史者中均無統(tǒng)計學意義(Pinteraction均0.05)。未發(fā)現(xiàn)其它MMR基因SNPs與環(huán)境暴露在有或無胃癌家族史者中存在顯著的交互作用。結(jié)論:環(huán)境暴露和MMR基因SNPs部分基因型存在交互作用,影響有胃癌家族史者的胃癌發(fā)病風險,提示兩者的聯(lián)合作用可能影響胃癌的家族性聚集。
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【學位授予單位】：江蘇大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Yan Sun;Lian-Jie Lin;Li-Xuan Sang;Cong Dai;Min Jiang;Chang-Qing Zheng;;Dairy product consumption and gastric cancer risk: A meta-analysis[J];World Journal of Gastroenterology;2014年42期

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本文編號：1603176