本文關鍵詞：硝苯地平脂質體的制備與體內外評價　出處：《吉林大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

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【摘要】：硝苯地平(Nifedipine,NP)亦稱為“心痛定”,化學式為C_(17)H_(18)N_2O_6,是用于預防和治療冠心病、心絞痛、各種類型高血壓的藥物之一,具有很廣闊的市場前景。但是,硝苯地平溶解度低,直接口服生物利用度差,具有顯著的肝臟首過效應,消除半衰期短,常伴隨不同程度的毒副作用,因此在臨床應用上存在不足。本文制備了一種新型的硝苯地平脂質體,提高了硝苯地平的溶解度、口服生物利用度,并延緩了硝苯地平口服的消除半衰期。主要研究內容包括:1.硝苯地平脂質體體外分析方法學的建立:本實驗對NP進行200~400 nm紫外波長掃描,確定硝苯地平的最大吸收波長為235 nm,建立了一種使用高效液相色譜測定硝苯地平含量的方法,并進行了相關的方法學驗證,專屬性、重現性、回收率、耐用性、穩(wěn)定性等均符合相關要求,精密度相對標準偏差值小于3%,準確度相對誤差值在-1%~2%,為研究新型硝苯地平脂質體的處方優(yōu)化奠定基礎。2.硝苯地平脂質體的制備及處方優(yōu)化:本實驗使用甲醇注入結合噴霧干燥法制備硝苯地平脂質體粉末,采用單因素實驗,考察磷脂量、硝苯地平與磷脂的比例、磷脂與膽固醇的比例對重懸所得硝苯地平脂質體包封率、粒徑的影響。在單因素實驗結果的基礎上,以重懸所得硝苯地平脂質體的包封率為主要考察指標,以中心組合設計對硝苯地平脂質體的處方進行優(yōu)化,最終確定了最優(yōu)處方的包封率為92.53±0.53%,粒徑為114.33±5.88 nm。同時考察重懸所得硝苯地平脂質體與硝苯地平標準品在模擬胃液(pH=1.2)與模擬腸液(pH=6.8)環(huán)境中的體外釋放度,實驗結果證明硝苯地平脂質體在模擬腸胃液環(huán)境中,緩釋效果明顯優(yōu)于硝苯地平標準品,且在模擬腸液中的釋放速度大于在模擬胃液中的釋放速度,表明脂質體在胃中穩(wěn)定,在腸道中可以緩釋。3.硝苯地平脂質體體內方法學的建立:本實驗建立了一種快速、操作簡單、靈敏度高的高效液相色譜法測量血漿樣品中硝苯地平的含量。該方法建立的硝苯地平血漿樣品濃度在25 ng/m L~3,000 ng/m L范圍內線性關系良好,R~2值為0.9978,方法靈敏度高,同時測定硝苯地平血漿樣品的日內、日間精密度相對標準偏差值均小于15%。所采用的血漿處理方法可使硝苯地平回收率達到80%以上,內標回收率達到84%以上,相對標準偏差值小于5%,證明此方法的回收率高且穩(wěn)定。同時從反復凍融穩(wěn)定性、長期凍存穩(wěn)定性、室溫放置穩(wěn)定性這三個方面進行了硝苯地平脂質體的穩(wěn)定性實驗,實驗結果相對標準偏差值均小于5%,證明該方法穩(wěn)定性良好。由此可見,本實驗建立的高效液相色譜方法可以用于測量血漿中硝苯地平的含量,為硝苯地平脂質體在大鼠體內的藥代動力學研究奠定基礎。4.硝苯地平脂質體體內藥代動力學的研究:本實驗考察了自制硝苯地平脂質體與硝苯地平原料藥在Wistar大鼠體內的藥代動力學,采用口服給藥的方式,繪制血漿濃度對時間曲線,進行數據分析,結果顯示硝苯地平脂質體組的達峰時間(Time of maximum,T_(max))、血漿濃度對時間曲線下面積(Area under the concentration-time curve,AUC_(0~∞))、平均滯留時間(Mean residence time,MRT_(0~∞))分別是硝苯地平組的2.00倍、10.08倍、2.98倍。表明本實驗制備的硝苯地平脂質體可以延緩硝苯地平在血漿中的達峰時間,可以維持較高的血藥濃度,減少血藥濃度峰谷波動,具有一定的緩釋作用,可以提高硝苯地平的口服生物利用度。綜上所述:本實驗制備的新型硝苯地平脂質體,提供了一種解決硝苯地平溶解度低、口服生物利用度差、消除半衰期短的有效方法,為今后的臨床研究奠定理論基礎。
[Abstract]:Nifedipine (Nifedipine, NP) also known as "nifepine, chemical formula C_ (17) H_ (18) N_2O_6, is used for the prevention and treatment of coronary heart disease, angina pectoris, one of the various types of drugs for hypertension, and has very broad market prospect. However, the low solubility of nifedipine, directly with poor oral bioavailability significant liver first pass effect, short half-life, often accompanied by different degree of toxicity, therefore in clinical application is insufficient. A new type of nifedipine liposomes were prepared in this paper, to improve the solubility of nifedipine, oral bioavailability, and delayed the half-life ofelim oral nifedipine. The main contents include 1.: the establishment of the liposomes in vitro analysis methodology: the 200~400 nm UV wavelength scanning of NP, determine the maximum absorption wavelength of nifedipine 235 nm, establish a high performance liquid Chromatographic methods for determination of nifedipine content, and has carried on the related method validation, specificity, reproducibility, recovery rate, durability, stability and meet the relevant requirements, the precision of the relative standard deviation is less than 3%, the accuracy of the relative error in -1%~2%, for the study of novel liposomes formulation optimization foundation.2. nifedipine liposome preparation and formulation optimization: the use of methanol injection combined with nifedipine liposomes prepared by spray drying powder, using the single factor experiment, study the content of phospholipids and phospholipid ratio of nifedipine, phospholipids and cholesterol ratio on suspended income nifedipine liposomes, the effects of particle size on the base of the single. The factors on the experimental results, the encapsulation efficiency of the liposome suspension of nifedipine was the main index, with the central composite design to optimize the prescription of nifedipine liposomes Finally, to determine the entrapment efficiency of the optimal prescription was 92.53 + 0.53%, 114.33 + 5.88 nm. particle size was also investigated the heavy suspension of nifedipine liposomes and nifedipine standard in simulated gastric fluid (pH=1.2) and simulated intestinal fluid (pH=6.8) in the in vitro release rate, experimental results show that the liposomes in simulated gastrointestinal fluid in the environment, better than nifedipine sustained-release standard, and the release rate in simulated intestinal fluid is greater than the release rate in simulated gastric fluid, show that the stability of liposomes in the stomach, in the intestine can establish.3. liposome sustained-release nifedipine methodology: this experiment established a rapid and simple operation, the content of nifedipine measurement of plasma samples by high performance liquid chromatography. The high sensitivity of nifedipine plasma samples concentration the method to establish a good relationship in the 25 ng/m L~3000 ng/m L range of R~2. A value of 0.9978. The method is of high sensitivity, simultaneous determination of nifedipine plasma samples within day precision RSD values were less than the plasma processing method used by 15%. can make the nifedipine recovery rate of more than 80%, in the recovery rate of more than 84%, relative standard deviation is less than 5%, the recovery rate of this method is that high and stable. At the same time from repeated freeze-thaw stability, long-term freezing stability, room temperature stability in the three aspects of the stability of liposomes, the experimental results of the relative standard deviation was less than 5%, which proves that the method has good stability. Therefore, the establishment of experimental high-performance liquid chromatography method can be used for measuring content of nifedipine in the plasma, for the study of nifedipine liposomes in pharmacokinetics of foundation.4. liposomes in vivo pharmacokinetics: The effects of nifedipine and nifedipine self-made liposome APIs in Wistar rats in vivo pharmacokinetics, by oral administration, drawing on plasma concentration time curve, data analysis, results showed that the liposomes group the peak time (Time of maximum T_ (max)), the plasma concentration area the time under the curve (Area under the concentration-time curve, AUC_ (0~ 2)), mean residence time (Mean residence time, MRT_ (0~ 2)) were 2 times, 10.08 times of the nifedipine group, 2.98 times. The results indicated that the liposomes prepared by this experiment can delay the peak of nifedipine in plasma time can maintain higher blood drug concentration, reduce the blood drug concentration peaks and valleys, has a certain sustained-release effect, can improve the oral bioavailability of nifedipine utilization. To sum up: the new experimental preparation of nifedipine Liposomes provide an effective way to solve the nifedipine low solubility, poor oral bioavailability and eliminate half life. It will lay a theoretical foundation for future clinical research.

【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R943

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本文編號：1392375