本文關(guān)鍵詞：生物素介導(dǎo)的基于鬼臼毒素的配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、合成和生物評(píng)價(jià)及氮雜環(huán)化合物庫(kù)的構(gòu)建　出處：《浙江大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

  更多相關(guān)文章： 配體靶向藥物傳遞系統(tǒng) 小分子-藥物共軛物(SMDCs) 鬼臼毒素 生物素 二硫鍵 氮雜環(huán)化合物庫(kù)

【摘要】：惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。傳統(tǒng)的治療方法存在著選擇性差、毒副作用大及易產(chǎn)生耐藥等缺點(diǎn)。配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)則是以腫瘤細(xì)胞表面某些過(guò)度表達(dá)的受體為靶點(diǎn),利用受體與配體的特異性反應(yīng),使配體與受體結(jié)合,具有導(dǎo)向作用的配體將藥物靶向傳送到腫瘤位點(diǎn),從而實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向給藥。近年來(lái),配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)抗癌和抗腫瘤藥物的有效手段。由于小分子有機(jī)化合物配體的相對(duì)較低的分子量、可以迅速擴(kuò)散出血管,進(jìn)而快速滲透到組織深處的特點(diǎn),以小分子有機(jī)化合物為配體的靶向藥物傳遞系統(tǒng)引起了藥學(xué)工作者更廣泛的關(guān)注。而鬼臼毒素是一種具有天然活性的木質(zhì)素類化合物,近年來(lái)許多研究表明鬼臼毒素是一類非常重要的具有抗腫瘤作用的先導(dǎo)化合物,其衍生物的抗腫瘤活性也一直備受關(guān)注。本論文對(duì)文獻(xiàn)中報(bào)道的及有臨床應(yīng)用的配體靶向藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行了綜述,并對(duì)鬼臼毒素的抗腫瘤作用機(jī)制及其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了討論,同時(shí)綜述了小分子-藥物共軛物的設(shè)計(jì)原則。在此基礎(chǔ)上,我們以生物素為配體,可自裂解的二硫鍵為連接橋,4’-去甲基表鬼臼毒素為活性藥物設(shè)計(jì)合成了兩個(gè)小分子-藥物共軛物。所有的目標(biāo)化合物均經(jīng)過(guò)1H NMR、13C NMR、HPLC-HRMS和熔點(diǎn)表征。在體外腫瘤細(xì)胞篩選中,所設(shè)計(jì)的化合物對(duì)生物素受體過(guò)表達(dá)的人早幼粒急性白血病細(xì)胞株HL-60 (BR+)和人宮頸癌細(xì)胞株Hela (BR+)有較好的增殖抑制活性,但是略低于陽(yáng)性藥物依托泊苷。所合成化合物的后續(xù)靶向性和作用機(jī)制研究仍在繼續(xù)。化合物庫(kù)的高通量篩選依然是新藥發(fā)現(xiàn)的主要途徑之一,含氮雜環(huán)在已上市的藥物中占有很大的比例,因此構(gòu)建數(shù)量巨大的含氮雜環(huán)化合物庫(kù)對(duì)于發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物具有極其重要的意義。論文的第三部分利用新的化學(xué)方法構(gòu)建了三類共計(jì)50個(gè)含氮雜環(huán)化合物。首先,我們以烯烴疊氮化合物和2-羥基-1,4-萘醌為原料,在乙酸錳催化條件下,開(kāi)發(fā)了一種新型的、簡(jiǎn)便的、經(jīng)濟(jì)的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率地制備功能化的苯并[7]吲哚-4,9-二酮類化合物。其次,我們以烯烴疊氮化合物和4-羥基香豆素為原料,經(jīng)過(guò)烯烴疊氮的熱轉(zhuǎn)化、分子內(nèi)親核進(jìn)攻和4-exo-trig環(huán)合,構(gòu)建出結(jié)構(gòu)新穎的螺苯并呋喃環(huán)內(nèi)酰胺類化合物。最后,我們以α-硝基環(huán)氧化合物、單氰胺和Na2S·9H2O為起始原料開(kāi)發(fā)了一種簡(jiǎn)便的、三組分“一鍋法”制備多取代2-氨基噻唑化合物的方法。這三個(gè)含氮雜環(huán)化合庫(kù)的所有目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)1HNMR、13CNMR、HPLC-HRMS和熔點(diǎn)表征,它們的生物評(píng)價(jià)也在進(jìn)行中。
[Abstract]:Malignant tumors are common diseases and frequent diseases that threaten human life and health seriously. The traditional treatment methods have poor selectivity. The ligand-targeted drug delivery system is targeted at some over-expressed receptors on the surface of tumor cells and binds the ligand to the receptor by using the specific reaction between the receptor and the ligand. In recent years, ligands that have the ability to direct drug delivery target to tumor sites, so as to achieve active targeting drug delivery in recent years. Ligand-targeted drug delivery system has become an effective means to develop anticancer and anti-tumor drugs. Because of the relatively low molecular weight of small molecular organic compounds ligands can rapidly spread out of blood vessels. And then quickly penetrate deep into the tissue. Targeting drug delivery systems with small molecular organic compounds as ligands have attracted more and more attention from pharmacists. Podophyllotoxin is a lignin compound with natural activity. In recent years, many studies have shown that podophyllotoxin is a very important leading compound with anti-tumor effect. The antitumor activity of its derivatives has been attracting much attention. In this paper, the ligands targeted drug delivery systems reported in the literature and have clinical applications are reviewed. The anti-tumor mechanism and structure-activity relationship of podophyllotoxin were discussed, and the design principles of small molecular-drug conjugate were reviewed. On this basis, biotin was used as ligand. Two small molecular-drug conjugates were designed and synthesized by self-cleavage of disulfide bonds as the active drugs. All the target compounds passed through 1H NMR. 13C-NMR-HPLC-HRMS and melting point characterization. In vitro screening of tumor cells. The designed compounds have good proliferative inhibitory activity on human promyelocytic acute leukemia cell line (HL-60 / Br) and human cervical cancer cell line (Hela / Br), which are overexpression of biotin receptor. However, the further studies on the targeting and action mechanism of the synthesized compounds are still continuing, and the high throughput screening of the compound library is still one of the main approaches to the discovery of new drugs. Nitrogen-containing heterocyclic compounds account for a large proportion of the drugs on the market. Therefore, the construction of a large number of nitrogen-containing heterocyclic compounds library is of great significance for the discovery of lead compounds. In the third part of the thesis, we constructed three kinds of heterocyclic compounds with 50 nitrogen heterocyclic compounds by a new chemical method. First. In this paper, a new, simple and economical method for the preparation of functional benzo in high yield was developed under the condition of manganese acetate catalyzed by alkenes azide compounds and 2-hydroxy-1n 4-naphthoquinone. [7] indole -4N _ 9-diketone compounds. Secondly, we used azido alkenes and 4-hydroxycoumarin as raw materials to undergo the thermal conversion of azido alkenes. The novel spirobenzofuran cyclolactam compounds were synthesized by intramolecular nucleophilic attack and 4-exo-trig cyclization. Finally, 偽 -nitro-epoxides were synthesized. Monocyanamide and Na2S 路9H2O were used as starting materials to develop a simple method. The method of preparing polysubstituted 2-aminothiazole compounds by "one pot method" with three components. All the target compounds containing heterocyclic compounds containing nitrogen have all the structures passed through 1HNMR-13CNMR. HPLC-HRMS and melting point characterization, their biological evaluation is also in progress.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R91;R914.5

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本文編號(hào)：1378284