本文關(guān)鍵詞：Arc基因與我國漢族人群阿爾茨海默病的遺傳相關(guān)性研究　出處：《安徽大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：背景阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)在我國俗稱老年癡呆癥,是一種最為常見的神經(jīng)退行性疾病和癡呆類型,臨床癥狀表現(xiàn)為記憶的缺失,以及不能形成新的記憶。研究發(fā)現(xiàn),AD主要的病理特征是腦細胞外由Aβ異常聚集形成的老年斑和腦細胞內(nèi)高度磷酸化tau蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。由于AD疾病進程伴隨著大量的突觸丟失,使得AD也被認為是一種"突觸疾病"。Arc基因編碼活性調(diào)節(jié)的細胞骨架蛋白,位于人的第八號染色體,屬于即刻早期基因家族。Arc誘發(fā)突觸的長時程增強效應(yīng),是突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵調(diào)控因子。大量證據(jù)表明,Arc在記憶的鞏固過程中發(fā)揮著重要作用。并且,前期研究發(fā)現(xiàn),Arc蛋白還會和PSEN1相互作用,促進Aβ的生成。由于Aβ異常聚集形成的老年斑和記憶丟失是AD的典型病理特征,我們推測Arc基因的遺傳變異可能與AD遺傳易感相關(guān)。近期也有研究報道Ac基因的遺傳變異在瑞典人群中與AD遺傳易感相關(guān)。但是,到目前為止,沒有關(guān)于Ac基因的遺傳變異在我國漢族人群中與AD遺傳易感相關(guān)的報道。方法本研究分兩個階段,一共收集了 1471例病例-對照樣本,所有的樣本均來自我國漢族人群,以探究Arc基因中的常見變異與AD的遺傳易感相關(guān)性。同時,我們對99例具有高遺傳力的AD樣本(具有家族遺傳史或發(fā)病年齡早于55歲)和52例認知正常的對照樣本進行全外顯子測序,并從中提取了Arc基因的全外顯子測序結(jié)果進行分析,以探究在具有高遺傳力的AD樣本中是否存在Ac的稀有致病變異。對發(fā)現(xiàn)的變異,從GenBank中下載11種脊椎動物的Arc蛋白序列,應(yīng)用軟件包DNASTAR Lasergene7.1中的MegAlign軟件比對蛋白序列,以探究在物種進化過程中Arc蛋白序列的保守性。使用RaptorX軟件預(yù)測變異是否會潛在改變蛋白結(jié)構(gòu)。通過挖掘分析基因表達數(shù)據(jù)庫(Gene Expression Omnibus(GEO)和BRAINEAC),以探討Arc蛋白在AD中的表達變化,以及AD相關(guān)變異位點與Ac基因表達的相關(guān)性,并通過雙熒光報告實驗對處于非編碼區(qū)的調(diào)控位點進行功能初探。通過挖掘并分析ADNI數(shù)據(jù)庫中180例AD患者、363例輕度認知功能障礙患者以及214例正常對照樣本的全基因組關(guān)聯(lián)分析(Genome-wide association study,GWAS)、臨床數(shù)據(jù)以及生物指標(biāo)數(shù)據(jù),以探究風(fēng)險等位基因與AD內(nèi)表型的關(guān)聯(lián)。結(jié)果對我們的樣本研究發(fā)現(xiàn),Arc基因3'UTR區(qū)變異位點rs10097505在我國漢族人群中與AD遺傳易感顯著相關(guān)(p=0.003)。通過GEO相關(guān)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),在AD疾病進程中,顳葉皮層中的Arc表達水平顯著降低;跨平臺歸一化分析其他表達數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn),在與AD發(fā)病最相關(guān)的腦區(qū)內(nèi)嗅皮層中Arc的表達水平在AD人群中顯著低于正常人群。而查詢brain eQTL BRAINEAC數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn),SNP rs10097505風(fēng)險等位基因型AA在海馬中與顯著上調(diào)的Arc mRNA的表達相關(guān),這一發(fā)現(xiàn)得到了雙熒光報告實驗的驗證。通過下載ADNI公開發(fā)表的數(shù)據(jù),并進行整合分析發(fā)現(xiàn),AD風(fēng)險基因型rs10097505-AA較其他基因型攜帶者,在正常人群的腦脊液中與顯著高的Aβ1-42的水平相關(guān),同時與較高的Aβ水平的相關(guān)。并且,該風(fēng)險基因型還在正常人群中與較低的MMSE(Mini-mental state examination,MMSE)認知評分相關(guān)。我們進一步通過外顯子測序分析了Ar 基因外顯子區(qū)的稀有變異,在兩個無親緣關(guān)系的AD患者中,發(fā)現(xiàn)了一個非同義變異c.20GA(p.T7I),該變異在認知正常的對照人群中未見報道。保守性分析顯示,變異c.20GA改變了 Arc蛋白高度保守的第7位氨基酸,蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測也顯示該變異可能潛在影響蛋白結(jié)構(gòu)。結(jié)論我們的研究發(fā)現(xiàn),Arc基因中位于調(diào)控區(qū)的常見變異和位于編碼區(qū)的稀有變異均與AD發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)。細胞功能實驗和數(shù)據(jù)挖掘分析顯示,與AD遺傳易感相關(guān)的Arc基因變異位點可能是通過改變Arc蛋白結(jié)構(gòu)或者影響Arc在大腦中的表達,進而參與到AD發(fā)病機制中。接下來我們還需要獨立樣本人群的驗證研究和系統(tǒng)的細胞和動物實驗,來進一步揭示Arc參與AD發(fā)生發(fā)展的具體機制。
[Abstract]:The background of Alzheimer's disease (Alzheimer's disease, AD) in China, commonly known as Alzheimer's disease, is one of the most common neurodegenerative disease and dementia, clinical symptoms of memory loss, and unable to form new memories. The study found that the main pathological feature is AD tangles highly phosphorylated tau protein aggregation formation of brain cells by A beta abnormal aggregation formation of senile plaques and brain cells. Because of the AD disease process is accompanied by a large number of synaptic loss, the AD is also considered a "regulation of synaptic.Arc gene encoding disease activity of cytoskeletal proteins, located on human chromosome eighth, which belongs to the immediate early gene family.Arc evoked synaptic long-term potentiation, is a key regulator of synaptic plasticity, learning and memory. A lot of evidence that Arc plays an important role in the consolidation process, The preliminary study found that Arc protein can interact with PSEN1, promote the formation of A beta. Because A beta abnormal aggregation formation of senile plaques and memory loss is the typical pathological features of AD, we speculate that the genetic variation of Arc gene may be associated with AD genetic susceptibility. A recent study on genetic variation of Ac gene reported in Sweden people with AD genetic susceptibility. However, so far, no genetic variation of Ac gene in Chinese Han population and AD genetic susceptibility reports. Methods this study was divided into two stages, a total collection of 1471 cases of all the samples were the same, from China's Han the crowd, to explore the common AD genetic variation and Arc gene in susceptible correlation. At the same time, we have high heritability of 99 cases of AD samples (with family history or early onset age in 55 years) and 52 cases of normal cognitive on the same Whole exome sequencing, and extracted from all exons of Arc gene sequencing results were analyzed to explore whether the high heritability of AD samples are rare. The pathogenic mutation of Ac found mutation, Arc protein sequences downloaded 11 vertebrate species from GenBank, MegAlign software application software package comparison of protein sequences of DNASTAR in Lasergene7.1, to explore the Arc protein sequence in the evolution of species conservation. Using RaptorX software to predict the variation of whether potential changes in protein structure analysis. The expression of gene database by mining (Gene Expression Omnibus (GEO) and BRAINEAC), the expression of Arc protein in AD, and the correlation between AD mutation and Ac gene expression, and through the experiment of double fluorescence report function in non encoding region. Regulatory sites through mining and analysis in 180 cases of AD ADNI database Analysis of 363 cases of patients with mild cognitive impairment and 214 normal control samples of whole genome association (Genome-wide association study, GWAS), the clinical data and biological data, to explore related risk allele and AD phenotype. The results of study we found that Arc 3'UTR gene mutation in my rs10097505 in the Chinese Han population and AD genetic susceptibility significantly correlated (p=0.003). Through the GEO data analysis found that in the AD disease process, the expression level of the temporal cortex in Arc decreased significantly; the normalized cross platform analysis of other expression data sets found in the expression level and the incidence of AD in brain regions associated with most of the entorhinal cortex Arc in the AD population was significantly lower than that of normal people. Brain eQTL BRAINEAC database query and analysis found that the SNP rs10097505 risk allele AA was significantly up-regulated in the hippocampus of Arc and mRNA The expression, this finding was verified by experiments. A double fluorescence report published by downloading the ADNI data integration and analysis found that the risk of AD genotype rs10097505-AA than other genotype, in normal population in CSF was significantly higher and A beta 1-42 level, at the same time with higher A beta the level of correlation. And, with the lower MMSE in the normal population risk genotype (Mini-mental state examination, in MMSE). We further cognitive score by exon sequencing analysis of rare mutations in Ar gene exon region, in two unrelated AD patients, found a non synonymous mutation c.20GA (p.T7I), the variation reported in control group normal cognitive. Conservative analysis shows that the variation of c.20GA changed seventh amino acid Arc highly conserved protein, protein structure prediction also shows the change Different potential effect of protein structure. Conclusion our study found that located in the promoter region of Arc gene in common variants and is located in the encoding region of rare variants were significantly associated with the risk of AD. Cell function experiments and data mining analysis showed that the susceptible and AD genetic variation in Arc gene loci related probably by changing the structure of Arc protein or the effect of Arc expression in the brain, and then participate in the pathogenesis of AD. Cell and animal experiment study and then we need independent population system, to further reveal the specific mechanism of Arc involved in the occurrence and development of AD.

【學(xué)位授予單位】：安徽大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R749.16

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本文編號：1370066