本文關(guān)鍵詞：Imatinib抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞M2型極化發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用研究　出處：《浙江大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的：近年來,大量的臨床與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,M2型的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)在腫瘤的轉(zhuǎn)移,尤其是腫瘤轉(zhuǎn)移至靶器官形成轉(zhuǎn)移灶的過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的促進(jìn)作用。故而,有針對性的發(fā)展干預(yù)TAM M2型極化的化合物是極具應(yīng)用前景的抗腫瘤轉(zhuǎn)移新策略。但當(dāng)前臨床上干預(yù)巨噬細(xì)胞M2型極化的藥物仍是空白,因此從小分子化合物中篩選出有效抑制巨噬細(xì)胞M2型極化的化合物顯得尤為重要與迫切。本文通過巨噬細(xì)胞M2型極化體外模型,篩選到了能有效抑制巨噬細(xì)胞M2型極化的小分子化合物Imatinib,并進(jìn)一步評價(jià)了Imatinib對巨噬細(xì)胞極化的影響,研究其在腫瘤轉(zhuǎn)移至靶器官形成轉(zhuǎn)移灶的過程中的作用,以及Imatinib抑制巨噬細(xì)胞M2型極化的分子機(jī)制,我們的研究提出了Imatinib抗腫瘤轉(zhuǎn)移的新機(jī)制,為Imatinib治療腫瘤轉(zhuǎn)移提供新的思路與實(shí)驗(yàn)依據(jù),豐富了小分子藥物通過干預(yù)巨噬細(xì)胞M2型極化發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移的策略的可行性。方法：(1)采用SRB法,考察Imatinib對巨噬細(xì)胞增殖的影響以及條件培養(yǎng)基對LLC細(xì)胞的影響。(2)采用流式細(xì)胞術(shù)手段,檢測M2型巨噬細(xì)胞細(xì)胞表面標(biāo)志性蛋白CD206、M1型巨噬細(xì)胞細(xì)胞表面標(biāo)志性蛋白CD86以及F4/80巨噬細(xì)胞細(xì)胞表面標(biāo)志性蛋白的影響；(3)RT-PCR方法檢測巨噬細(xì)胞M2型或M1型標(biāo)志基因的mRNA水平；(4)收集IL-13與Imatinib單獨(dú)或共同孵育巨噬細(xì)胞的條件培養(yǎng)基,將其作用于LLC細(xì)胞,通過Transwell小室細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)考察其運(yùn)動(dòng)遷移能力,用同樣的方式考察IL-13與Imatinib單獨(dú)或共同作用對LLC細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力的影響；(5)建立LLC細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移模型,檢測Imatinib的體內(nèi)抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用；(6)HE染色法或肺表面轉(zhuǎn)移灶計(jì)數(shù)的方式考察腫瘤肺轉(zhuǎn)移的情況；(7)采用流式細(xì)胞術(shù)或組織免疫熒光或免疫組化方法檢測小鼠原發(fā)部位的腫瘤和轉(zhuǎn)移靶器官肺臟中的巨噬細(xì)胞M2型極化情況；(8)用western blot技術(shù)考察相關(guān)蛋白的變化情況；(9)采用細(xì)胞免疫熒光方法檢測STAT6在細(xì)胞內(nèi)的分布情況。結(jié)果：(1) Imatinib能抑制巨噬細(xì)胞M2型極化而對M1極化無影響我們采用流式細(xì)胞術(shù)檢測IL-13或IL-4誘導(dǎo)的RAW264.7或BMDM,考察巨噬細(xì)胞M2型表面標(biāo)志性蛋白CD206的變化情況,發(fā)現(xiàn)IL-13能顯著增加CD206陽性細(xì)胞的比例,從1.51±0.97%至32.65±3.79%(p0.01)。而同時(shí)作用最高濃度的Imatinib能將其下調(diào)至9.78±0.55%(p0.01)。而在IL-4誘導(dǎo)模型中也有相似的情況。采用Real-time PCR檢測M2型巨噬細(xì)胞的標(biāo)志性基因Arg1,Mgl2, Mrc1,CDHl以及CCL2的表達(dá),結(jié)果顯示Imatinib能顯著抑制由IL-13或IL-4上調(diào)的M2型巨噬細(xì)胞的標(biāo)志性基因的轉(zhuǎn)錄。以Argl基因?yàn)槔?IL-13可誘導(dǎo)Argl的mRNA至對照組的71.7±13.1倍,而同時(shí)作用Imatinib可下調(diào)至4.6±2.2倍,具有顯著性差異(p0.001)。另一方面我們采用LPS和IFNγ共同刺激RAW264.7,構(gòu)建巨噬細(xì)胞M1型極化模型,通過流式細(xì)胞術(shù)考察巨噬細(xì)胞表面M1型標(biāo)志性蛋白水平,結(jié)果表明LPS和IFNγ能顯著上調(diào)CD86陽性細(xì)胞比例,從2.29±0.09%至43.56±4.4%(p0.01),而同時(shí)作用Imatinib則對其無顯著影響(p0.05)。我們也通過Real-time PCR技術(shù)考察M1型巨噬細(xì)胞的標(biāo)志性基因iNOS、CCL5、TNFα的表達(dá),發(fā)現(xiàn)IFNγ和LPS能顯著上調(diào)iNOS、CCL5、TNFα分別至對照組的6.1±1.6、1.7±0.6、2.0±0.3,而同時(shí)作用Imatinib則無顯著變化(p0.05)。(2) Imatinib通過干預(yù)巨噬細(xì)胞M2型極化發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用在Transwell小室細(xì)胞遷移實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)IL-13誘導(dǎo)的條件培養(yǎng)基顯著增加LLC細(xì)胞遷移至小室下方,從每個(gè)視野118±14至211±27個(gè)(p0.01)；相比IL-13組條件培養(yǎng)基,Imatinib和IL-13共同孵育BMDM所得的條件培養(yǎng)基能顯著抑制LLC細(xì)胞的遷移至120±17個(gè)(p0.01)。而IL-13和Imatinib單獨(dú)或共同的直接作用對LLC細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)能力沒有明顯影響(p0.05)。在小鼠LLC腋下接種模型和尾靜脈接種模型中,我們發(fā)現(xiàn)Imatinib能顯著減少小鼠肺臟腫瘤轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量,分別從平均1.3個(gè)減少至平均0.3個(gè)(p0.05)以及從11.8±4.6個(gè)減少至6.0±4.3個(gè)(p0.05)。在LLC腋下接種模型中,我們考察了腫瘤原發(fā)部位的巨噬細(xì)胞極化情況,發(fā)現(xiàn)Imatinib組小鼠其中的M2-like TAM的比例(28.2±12.1%)顯著少于對照組(48.7±19.2%)(p0.01)；在尾靜脈接種模型中,我們考察了實(shí)驗(yàn)進(jìn)行第7天以及實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)的小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移的靶器官肺臟中M2-like TAM的比例。實(shí)驗(yàn)第7天時(shí),免疫熒光結(jié)果表明Imatinib組小鼠肺臟中M2-like TAM在巨噬細(xì)胞中的比例(25.7±4.5%)明顯少于對照組(64.5±2.3%)(p0.01),流式細(xì)胞術(shù)方法考察也得到了相似的結(jié)果；而在實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)(實(shí)驗(yàn)第24天),免疫組化結(jié)果顯示Imatinib明顯減少小鼠肺臟轉(zhuǎn)移灶處的M2-like TAM數(shù)量。以上結(jié)果表明,Imatinib可有效減少腫瘤細(xì)胞在肺臟的轉(zhuǎn)移灶處的M2-like巨噬細(xì)胞比例,抑制腫瘤細(xì)胞在肺臟中的進(jìn)一步增殖。(3) Imatinib干預(yù)巨噬細(xì)胞M2型極化的機(jī)制探究我們通過western blot技術(shù)考察Imatinib對IL-13誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2型極化過程中STAT6蛋白的影響,發(fā)現(xiàn)Imatinib能顯著抑制STAT6的磷酸化。之后我們又通過免疫熒光考察巨噬細(xì)胞中STAT6蛋白的分布,發(fā)現(xiàn)Imatinib能顯著抑制IL-13誘導(dǎo)的STAT6入核的現(xiàn)象。說明Imatinib通過抑制STAT6的磷酸化以及入核作用發(fā)揮干預(yù)IL-13誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2型極化。結(jié)論：(1) Imatinib能抑制巨噬細(xì)胞M2型極化而對M1型極化無明顯影響。(2) Imatinib通過干預(yù)巨噬細(xì)胞M2型極化發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。(3) Imatinib通過抑制STAT6的磷酸化以及入核,干預(yù)巨噬細(xì)胞M2型極化。
[Abstract]:Objective: in recent years, a large number of clinical and experimental data show that M2 type tumor associated macrophages (TAM) play a key role in tumor metastasis, especially in the process of tumor metastasis to target organ formation and metastasis. Therefore, the targeted development of TAM M2 polarization compounds is a promising new strategy for anti tumor metastasis. However, the drugs that interfere with macrophage M2 polarization are still blank. Therefore, it is particularly important and urgent to screen compounds that effectively inhibit the M2 polarization of macrophages. The M2 type macrophage polarization model in vitro, screened can effectively inhibit macrophage M2 polarization of small molecule compounds Imatinib, and further evaluated the effects of Imatinib on macrophage polarization, study the formation process of tumor metastasis to target organ metastases in the role of Imatinib and inhibition of macrophage M2 polarization molecular mechanism our study provides a new mechanism for Imatinib tumor metastasis, provide ideas and experimental basis for the new treatment of Imatinib tumor metastasis, abundant small molecule drugs by macrophage M2 polarization play feasibility of anti metastasis strategies. Methods: (1) the effect of Imatinib on the proliferation of macrophages and the effects of conditioned medium on LLC cells were investigated by SRB. (2) by flow cytometry method, detection of M2 type macrophage cell surface marker protein of CD206, M1 type macrophage cell surface marker protein CD86 and F4/80 macrophage cell surface marker protein effect; (3) RT-PCR method for detection of macrophage M2 type or M1 type marker gene mRNA level; (4) to collect IL-13 with Imatinib alone or co incubated with macrophage conditioned medium, its effect on LLC cell migration experiment investigated the movement ability by Transwell cell in the same way, effects of IL-13 and Imatinib alone or combined effect on the migration ability of LLC cells; (5) to establish the model of LLC cell lung metastasis detection Imatinib in vivo anti metastasis effect; (6) HE staining foci counting method or the surface of the lung metastasis way of lung metastasis; (7) by flow cytometry and immunofluorescence M2 type macrophage polarization or immunohistochemical method in the primary site of the tumor and metastasis of target organ in the lungs; (8) to investigate the changes of related proteins with Western blot technology; (9) using immunofluorescence assay of STAT6 in intracellular distribution. Results: (1) Imatinib can inhibit macrophage M2 polarization and M1 polarization has no effect we detected by IL-13 or IL-4 by flow cytometry RAW264.7 or BMDM, investigate the change of CD206 protein in macrophages M2 surface markers, found that IL-13 significantly increased the CD206 positive cell ratio from 0.97% to 1.51. 32.65 + 3.79% (P0.01). At the same time, the highest concentration of Imatinib can be reduced to 9.78 + 0.55% (P0.01). There is also a similar situation in the IL-4 induced model. Real-time PCR was used to detect the expression of Arg1, Mgl2, Mrc1, CDHl and CCL2 in M2 macrophages. Results showed that Imatinib could significantly inhibit transcription of the marker genes which were up regulated by IL-13 or IL-4. Taking Argl gene as an example, IL-13 can induce mRNA of Argl to 71.7 + 13.1 times to control group, while Imatinib can be reduced to 4.6 + 2.2 times, with significant difference (p0.001). On the other hand, we use LPS and IFN gamma costimulates RAW264.7, construction of M1 type macrophage polarization model, through the study of M1 type macrophage surface marker protein level by flow cytometry, the results showed that LPS and IFN gamma can significantly increase the proportion of CD86 positive cells, from 2.29 + 0.09% to 43.56 + 4.4% (P0.01), and at the same time effect the Imatinib had no significant effect (P0.05). We also through the expression of marker genes iNOS, Real-time PCR CCL5, M1 macrophages of TNF alpha, IFN gamma and LPS can significantly increase iNOS, CCL5 and TNF respectively to a control group of 6.1 + 1.6, 1.7 + 0.6, 2 + 0.3, while Imatinib had no significant changes (P0.05). (2) Imatinib by macrophage M2 polarization play anti metastasis effect in Transwell cell migration experiments, we found that IL-13 induced by conditioned medium significantly increased LLC cell migration into the chamber below, from 118 to 211 in each field + 14 + 27 (P0.01); compared with group IL-13 conditioned medium, Imatinib BMDM and IL-13 were incubated with the conditioned medium could significantly inhibit the migration of LLC cells to 120 + 17 (P0.01). The direct effect of IL-13 and Imatinib alone or in common on the mobility of LLC cells was not significantly affected (P0.05). In the mouse LLC axillary inoculation model and the tail vein inoculation model, we found that Imatinib significantly reduced the number of metastatic tumors in lung tumors from 1.3 to 0.3 on average (P0.05), and decreased from 11.8 + 4.6 to 6 + 4.3 (P0.05). In LLC inoculated with the model, we investigated macrophage polarization of the primary tumor, M2-like TAM found the percentage in Imatinib group (28.2 + 12.1%) was significantly lower than the control group (48.7 + 19.2%) (P0.01); the intravenous inoculation model, we examine the experimental target organ seventh day and experimental mouse tumor metastasis end point in M2-like TAM ratio. The seventh day of the experiment, the immunofluorescence results showed that Imatinib group mice lungs M2-like TAM in macrophages in the proportion of (25.7 + 4.5%) was significantly lower than the control group (64.5 + 2.3%) (P0.01), flow cytometry analysis also yielded similar results; and in the end point (the twenty-fourth day), immune group results show that Imatinib significantly reduced the number of lung metastases in mice at M2-like TAM. These results suggest that Imatinib can effectively reduce the tumor cells in the lung
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R96

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本文編號：1341589