本文關(guān)鍵詞：丹酚酸B通過PPARα抑制2型糖尿病小鼠的心肌肥厚　出處：《山東大學(xué)》2017年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：研究背景:近年來,2型糖尿病的病發(fā)率呈爆炸性增長的趨勢,并已占糖尿病患病人數(shù)的900%以上,而在眾多的并發(fā)癥中,三分之二的患者死于心血管系統(tǒng)疾病,已成為全球公共衛(wèi)生問題之一。其中,糖尿病心肌病是患者心力衰竭的主要原因之一,患者的心肌病理異常改變主要表現(xiàn)為心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡和心肌間質(zhì)纖維化。高糖持續(xù)刺激下,血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的損傷,繼而出現(xiàn)動脈粥樣硬化,心室重構(gòu),接著發(fā)生心室擴(kuò)張,最終導(dǎo)致心肌梗死,心力衰竭等終末期心臟病直至死亡。由此我們可得出這樣的結(jié)論:心肌肥厚是糖尿病心肌病(DCM)發(fā)生發(fā)展的初始機(jī)制,同樣也是最關(guān)鍵的機(jī)制之一。有關(guān)研究顯示,糖尿病心肌病引起的心肌肥厚與PPARα密切相關(guān)。PPARα是脂質(zhì)代謝的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,脂肪酸β及ω代謝相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)鍵酶都是PPARα的作用靶點。眾所周知,脂肪酸是心肌細(xì)胞主要的供能物質(zhì),糖尿病狀態(tài)下,糖脂代謝發(fā)生紊亂,細(xì)胞能量供應(yīng)機(jī)制改變,心肌肥厚。因此,對其發(fā)病機(jī)制、預(yù)防和治療方法的深入探討與研究尤為重要。近年來,隨著衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展,傳統(tǒng)中藥材已廣泛應(yīng)用于臨床,從中藥丹參中提取出來的藥用成分丹酚酸B(Sal B),在心腦血管疾病的預(yù)防保健和臨床治療中發(fā)揮著日益重要的作用。已有研究證實,丹酚酸B可清除氧自由基,影響Na-K-ATP酶的活性,其抗脂質(zhì)過氧化的作用是維生素E的1000倍,是目前所知抗氧化作用最強(qiáng)的天然物質(zhì)之一,而丹酚酸B是否可以改善心肌損傷,通過何種機(jī)制發(fā)揮作用,對2型糖尿病是否也具有調(diào)控作用尚無明確報道。針對這些問題我們提出假設(shè):丹酚酸B可以保護(hù)2型糖尿病引起的心肌肥厚,其機(jī)制與PPARα相關(guān)。研究目的:1.研究丹酚酸B(Salvianolic Acid B,Sal B)對高糖高胰島素(high glucose and insulin,HGI)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大及2型糖尿病(T2DM)小鼠心肌肥大的影響;2.從過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receptors-α,PPARα)的角度探討丹酚酸B改善糖尿病心肌病的機(jī)制。研究方法:采用高脂高糖飲食聯(lián)合鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)腹腔注射法建立2型糖尿病(T2DM)小鼠模型。實驗動物分組如下:對照組(control),2型糖尿病模型組(T2DM),2型糖尿病+丹酚酸B組(T2DM+Sal B),丹酚酸B組(Sal B)。control組和Sal B組采取普通飼料喂養(yǎng),T2DM組和T2DM+Sal B組采用高脂高糖飼料喂養(yǎng),Sal B處理組小鼠以SalB(100mg/kg)灌胃8周,實驗過程中記錄不同處理組小鼠生理指標(biāo)(體重,血糖,心臟重量脛骨長度等),腹腔葡萄糖耐量(IPGTT)檢測Sal B對胰島素抵抗的影響,石蠟切片WGA染色測量心肌細(xì)胞大小,Western Blot法檢測PPAR α蛋白表達(dá)水平。體外培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞(neonatal rat cardiomyocytes,NRCM),模擬高糖高胰島素血癥環(huán)境[(high glucose and insulin,HGI)glucose 25.5mmol/1+insulin0.1umol/1]誘導(dǎo)心肌肥大,加入不同濃度(luM,10uM,100uM)SalB及PPARα抑制劑MK886,觀察相關(guān)指標(biāo)(心肌細(xì)胞表面積、LDH細(xì)胞活性、3H-亮氨酸摻入率、3H-D-葡萄糖摻入率、PPARα蛋白表達(dá))的變化。研究結(jié)果:1.與T2DM模型組小鼠相關(guān)指標(biāo)對比,Sal B能減輕T2DM模型小鼠的心臟重量,縮小心肌橫截面積,顯著降低小鼠空腹血糖水平,改善糖耐量異常,上調(diào)PPARα的表達(dá)水平。2.在體外培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞中,Sal B(10-100 μM)能濃度依賴性地抑制HGI誘導(dǎo)的心肌表面積、亮氨酸摻入率的增加及PPARa表達(dá)的下調(diào),但該抑制作用能夠被PPARα抑制劑MK886所消除。研究結(jié)論:Sal B能夠抑制2型糖尿病小鼠心肌肥厚,機(jī)制與上調(diào)PPARα表達(dá)、改善胰島素抵抗有關(guān)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R542.2;R587.2

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本文編號：1334851