本文關(guān)鍵詞：以COX-2為靶點的抗腫瘤化合物的設(shè)計、合成及生物活性評價

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【摘要】：腫瘤是一種與慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病以及糖尿病類似的非傳染性疾病。它們大多是長時間的慢性疾病,隨著年齡的增大、都市化的發(fā)展、環(huán)境污染以及紊亂的生活習(xí)慣等因素而逐漸出現(xiàn)的。惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康。近些年大量權(quán)威研究表明,炎癥是一個誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險因素。炎癥介質(zhì)是參與和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的化學(xué)因子,前列腺素作為一種重要的炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)炎癥發(fā)生繼而改變細胞內(nèi)環(huán)境,激活多種蛋白質(zhì)及炎性因子參與的內(nèi)源性或外源性信號,促進腫瘤的惡性增殖。pGE2作為前列腺素重要組成部分,通過各種機制增強癌細胞存活生長、促進癌細胞的遷移侵襲、血管生成以及抑制機體免疫反應(yīng)。如誘導(dǎo)細胞發(fā)生基因突變和后天修改、抑制抗腫瘤效應(yīng)的自然殺傷細胞(Natural killer cells)和CD8+T細胞的作用。前列腺素是由花生四烯酸經(jīng)過環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase)催化所合成。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),多種實體瘤中都能檢測到環(huán)氧化酶-2的過表達。其與腫瘤的惡性增殖與擴散有著密切的聯(lián)系。因此COX-2與它的下游產(chǎn)物PGE2逐漸成為抗癌藥物研究的新型靶點。開發(fā)新穎的小分子COX-2抑制劑也一直是藥物化學(xué)的研究熱點。本課題針對COX-2靶點以1,5-二芳基吡唑為基本骨架,基于文獻報道的活性片段,利用計算機輔助藥物設(shè)計方法,結(jié)合分子模擬對接、力場比較分析法,引入二氫吡唑雜環(huán)、香豆素基團,設(shè)計合成了 2個系列共64個1,5-二芳基吡唑新型衍生物。所有的化合物都利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS方法進行結(jié)構(gòu)分析,表征數(shù)據(jù)顯示全部正確。此外,2個目標(biāo)化合物(A2,A20)通過單晶X-衍射結(jié)構(gòu)分析進一步確定了分子結(jié)構(gòu)。在設(shè)計合成的一系列含磺胺基團的1,5-二芳基吡唑COX-2抑制劑的研究中,通過體外抗腫瘤增殖、COX-2抑制活性以及誘導(dǎo)癌細胞凋亡實驗評估了 44個化合物的抗腫瘤活性。其中化合物A28表現(xiàn)出最高效的抗腫瘤細胞增殖活性(對A549的IC50值為0.78μM)和COX-2抑制活性(IC50= 0.37 μM)。細胞凋亡實驗表明,化合物A28能有效誘導(dǎo)A549癌細胞凋亡。此外,大部分化合物對293T細胞與COX-1的毒性和干擾較微弱,具有非常可靠的安全性。前期計算模擬分子對接結(jié)果顯示,化合物A28與COX-2活性位點緊密結(jié)合,這些結(jié)果證實了在含磺胺片段1,5-二芳基吡唑骨架上引入活性片段的設(shè)計思路的可行性。在上述實驗的基礎(chǔ)上,基于藥物片段設(shè)計原理,運用計算機模擬對接技術(shù),我們對結(jié)構(gòu)進行進一步修飾優(yōu)化,設(shè)計并合成了一系列1,5-二芳基吡唑香豆素類衍生物。并且測試了 20個化合物對HeLa、HepG2、F10以及A549幾種癌細胞抗增殖活性。其中化合物B20具有最強的抑制腫瘤細胞增殖活性(對HeLa、HepG2細胞的IC50值分別為0.36±0.05與0.85±0.08μM)。酶特異抑制活性實驗顯示化合物B20抑制COX-2的IC50= 0.09±0.01μM�？鼓[瘤細胞增殖和COX-2抑制活性都優(yōu)于陽性對照Celecoxib的效果。其對應(yīng)的抑制HeLa、HepG2細胞及 COX-2 的 IC50 分別為 20.79±1.84、27.03±2.04 和 0.31±0.12μM。細胞凋亡實驗結(jié)果表明化合物B20呈劑量和時間依賴性有效誘導(dǎo)HeLa細胞凋亡。Transwell腫瘤遷移侵襲實驗進一步證實了 B20顯著抑制HeLa細胞的遷移和侵襲能力,抑制腫瘤在機體內(nèi)轉(zhuǎn)移擴散。細胞毒性和COX-1抑制實驗數(shù)據(jù)顯示絕大部分化合物的安全性均優(yōu)于上市藥物Celecoxib。這些結(jié)果也證實了含磺胺基團的1,5-二芳基吡唑香豆素類衍生物有良好的研究前景。3D-QSAR模型的構(gòu)建也為此類高效低毒的COX-2小分子抑制劑的研究提供了更多有價值的理論指導(dǎo)。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R914;R96

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