發(fā)布時(shí)間：2017-12-18 15:09

  本文關(guān)鍵詞：以COX-2為靶點(diǎn)的抗腫瘤化合物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性評(píng)價(jià)

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【摘要】：腫瘤是一種與慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心臟病以及糖尿病類似的非傳染性疾病。它們大多是長(zhǎng)時(shí)間的慢性疾病,隨著年齡的增大、都市化的發(fā)展、環(huán)境污染以及紊亂的生活習(xí)慣等因素而逐漸出現(xiàn)的。惡性腫瘤嚴(yán)重威脅著人類的健康。近些年大量權(quán)威研究表明,炎癥是一個(gè)誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。炎癥介質(zhì)是參與和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的化學(xué)因子,前列腺素作為一種重要的炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)炎癥發(fā)生繼而改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境,激活多種蛋白質(zhì)及炎性因子參與的內(nèi)源性或外源性信號(hào),促進(jìn)腫瘤的惡性增殖。pGE2作為前列腺素重要組成部分,通過(guò)各種機(jī)制增強(qiáng)癌細(xì)胞存活生長(zhǎng)、促進(jìn)癌細(xì)胞的遷移侵襲、血管生成以及抑制機(jī)體免疫反應(yīng)。如誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生基因突變和后天修改、抑制抗腫瘤效應(yīng)的自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cells)和CD8+T細(xì)胞的作用。前列腺素是由花生四烯酸經(jīng)過(guò)環(huán)氧化酶(Cyclooxygenase)催化所合成。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),多種實(shí)體瘤中都能檢測(cè)到環(huán)氧化酶-2的過(guò)表達(dá)。其與腫瘤的惡性增殖與擴(kuò)散有著密切的聯(lián)系。因此COX-2與它的下游產(chǎn)物PGE2逐漸成為抗癌藥物研究的新型靶點(diǎn)。開(kāi)發(fā)新穎的小分子COX-2抑制劑也一直是藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)。本課題針對(duì)COX-2靶點(diǎn)以1,5-二芳基吡唑?yàn)榛竟羌?基于文獻(xiàn)報(bào)道的活性片段,利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法,結(jié)合分子模擬對(duì)接、力場(chǎng)比較分析法,引入二氫吡唑雜環(huán)、香豆素基團(tuán),設(shè)計(jì)合成了 2個(gè)系列共64個(gè)1,5-二芳基吡唑新型衍生物。所有的化合物都利用1H NMR、13C NMR、ESI-MS方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析,表征數(shù)據(jù)顯示全部正確。此外,2個(gè)目標(biāo)化合物(A2,A20)通過(guò)單晶X-衍射結(jié)構(gòu)分析進(jìn)一步確定了分子結(jié)構(gòu)。在設(shè)計(jì)合成的一系列含磺胺基團(tuán)的1,5-二芳基吡唑COX-2抑制劑的研究中,通過(guò)體外抗腫瘤增殖、COX-2抑制活性以及誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)評(píng)估了 44個(gè)化合物的抗腫瘤活性。其中化合物A28表現(xiàn)出最高效的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性(對(duì)A549的IC50值為0.78μM)和COX-2抑制活性(IC50= 0.37 μM)。細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)表明,化合物A28能有效誘導(dǎo)A549癌細(xì)胞凋亡。此外,大部分化合物對(duì)293T細(xì)胞與COX-1的毒性和干擾較微弱,具有非常可靠的安全性。前期計(jì)算模擬分子對(duì)接結(jié)果顯示,化合物A28與COX-2活性位點(diǎn)緊密結(jié)合,這些結(jié)果證實(shí)了在含磺胺片段1,5-二芳基吡唑骨架上引入活性片段的設(shè)計(jì)思路的可行性。在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,基于藥物片段設(shè)計(jì)原理,運(yùn)用計(jì)算機(jī)模擬對(duì)接技術(shù),我們對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步修飾優(yōu)化,設(shè)計(jì)并合成了一系列1,5-二芳基吡唑香豆素類衍生物。并且測(cè)試了 20個(gè)化合物對(duì)HeLa、HepG2、F10以及A549幾種癌細(xì)胞抗增殖活性。其中化合物B20具有最強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性(對(duì)HeLa、HepG2細(xì)胞的IC50值分別為0.36±0.05與0.85±0.08μM)。酶特異抑制活性實(shí)驗(yàn)顯示化合物B20抑制COX-2的IC50= 0.09±0.01μM�？鼓[瘤細(xì)胞增殖和COX-2抑制活性都優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照Celecoxib的效果。其對(duì)應(yīng)的抑制HeLa、HepG2細(xì)胞及 COX-2 的 IC50 分別為 20.79±1.84、27.03±2.04 和 0.31±0.12μM。細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物B20呈劑量和時(shí)間依賴性有效誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡。Transwell腫瘤遷移侵襲實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了 B20顯著抑制HeLa細(xì)胞的遷移和侵襲能力,抑制腫瘤在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。細(xì)胞毒性和COX-1抑制實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示絕大部分化合物的安全性均優(yōu)于上市藥物Celecoxib。這些結(jié)果也證實(shí)了含磺胺基團(tuán)的1,5-二芳基吡唑香豆素類衍生物有良好的研究前景。3D-QSAR模型的構(gòu)建也為此類高效低毒的COX-2小分子抑制劑的研究提供了更多有價(jià)值的理論指導(dǎo)。
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R914;R96

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本文編號(hào)：1304607