本文關(guān)鍵詞：基于生物信息學(xué)的中藥蛋白質(zhì)成分作用機制研究

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【摘要】：背景:中藥的應(yīng)用具有悠久的文化背景及臨床療效支持,具有多成分,多靶點的優(yōu)勢及特色。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制研究是以現(xiàn)代分析手段和藥理學(xué)為基礎(chǔ),闡釋中藥的藥效部位,來提高中藥質(zhì)量控制及開發(fā)應(yīng)用范圍。蛋白質(zhì)成分作為中藥所含的主要有效成分之一,在近年來的研究中發(fā)現(xiàn)其及其水解產(chǎn)物具有一定的藥理活性,開發(fā)中藥蛋白質(zhì)成分的研究價值成為一個重要的發(fā)展方向。另一方面,天然氨基酸藥物作為既具有維持機體生長作用還具有生物活性的一類物質(zhì),被作為原料藥使用,而氨基酸的一些理化性質(zhì)也阻礙了它在臨床上的應(yīng)用,對氨基酸進行結(jié)構(gòu)修飾是使其廣泛應(yīng)用的前提。研究寡肽藥物是解決以上問題一個可行的方法,寡肽藥物因具有轉(zhuǎn)運速度快、組織穿透力強的優(yōu)勢,是新藥研發(fā)的重點方向。研究寡肽藥物為解決氨基酸藥物的不足及解釋中藥蛋白成分藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及機制提供了新的思路。目的:為了得到靶向疾病靶點的最優(yōu)寡肽化合物,及從生物信息學(xué)角度闡釋中藥蛋白的藥效成分及藥效部位,運用篩選所得寡肽與中藥蛋白水解寡肽的結(jié)構(gòu)相似性來說明中藥蛋白成分的作用機制。方法:虛擬篩選,是使用計算機程序?qū)衔锓肿舆M行高效的預(yù)篩選,降低實際篩選化合物數(shù)目,同時提高先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)效率的研究方法。分子對接是受體和配體之間通過能量匹配和空間匹配而相互識別的過程。本文使用基于高溫分子動力學(xué)和模擬退火算法的構(gòu)象搜索方法,并基于CHARMm力場函數(shù)對受體-配體結(jié)合構(gòu)象進行打分和篩選。寡肽庫的篩選方法是從篩選氨基酸開始選取最優(yōu)化合物為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進行增加氨基酸殘基的結(jié)構(gòu)修飾來實現(xiàn)定向寡肽庫遞增式篩選,直至打分函數(shù)-ECD值不再增加為止。對所得寡肽進行酶學(xué)實驗驗證篩選方法可行性。作用機制解析是基于結(jié)構(gòu)特性將模擬水解寡肽產(chǎn)物與篩選寡肽對比并篩選來實現(xiàn)的。結(jié)果:選擇2型糖尿病及代謝綜合征相關(guān)疾病靶點PTP1B和PPARα/γ為實驗靶點,得到以trp、glu、asp為起始氨基酸的六肽類PTP1B抑制劑和以trp為起始氨基酸的四肽類PPARα/γ雙重激動劑。并基于分子對接及結(jié)構(gòu)特征對大豆蛋白、蕎麥蛋白及阿膠蛋白的模擬水解寡肽產(chǎn)物對PTP1B及PPARα/γ產(chǎn)生的作用機制做出了解析。結(jié)論:本研究使用半柔性分子對接的方法進行了定向的虛擬寡肽庫遞增式篩選,這種篩選方法可以高效快速的得到寡肽類藥物,為臨床藥物研究提供有效先導(dǎo)化合物。將模擬水解寡肽產(chǎn)物與篩選寡肽進行基于結(jié)構(gòu)相似性的對比并驗證,可以實現(xiàn)基于生物信息學(xué)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制研究,為基于傳統(tǒng)實驗的研究方法提供新的研究方向和研究思路。
【學(xué)位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R28

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本文編號：1297354