本文關(guān)鍵詞：維生素D代謝通路異常甲基化與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的分子流行病學(xué)研究

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【摘要】：背景與目的:結(jié)核病是一種慢性感染性疾病,其是由結(jié)核分枝桿菌引起的,目前結(jié)核病已成為全球性的公共衛(wèi)生問題之一。感染結(jié)核桿菌后多數(shù)處于潛隱性感染狀態(tài),只有5-10%會進(jìn)展為活動性結(jié)核病。維生素D的活性代謝物可以活化巨噬細(xì)胞,激活抗結(jié)核免疫反應(yīng),觀察性研究顯示維生素D缺乏與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),補(bǔ)充維生素D成為結(jié)核病輔助治療手段之一,然而干預(yù)性研究卻未能得出一致的結(jié)論。許多研究表明宿主遺傳因素決定了結(jié)核分枝桿菌-宿主相互作用的結(jié)果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),維生素D代謝通路中關(guān)鍵基因的遺傳和表觀遺傳學(xué)改變可導(dǎo)致個(gè)體維生素D活性代謝產(chǎn)物的水平差異,并影響抗結(jié)核免疫能力。維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)和細(xì)胞色素P450家族(Cytochrome P450 proteins,CYP)基因啟動子區(qū)的高甲基化可使相關(guān)基因表達(dá)沉默,影響維生素D的代謝水平,進(jìn)而影響結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后,但相關(guān)研究還很匱乏�；谏鲜霰尘�,本次研究選擇參與維生素D代謝的多個(gè)關(guān)鍵基因,采用病例對照研究和前瞻性隊(duì)列研究設(shè)計(jì),同時(shí)利用現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查方法,采用全啟動子區(qū)測序技術(shù)進(jìn)行甲基化分析,結(jié)合血清維生素D濃度檢測,分析與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后有關(guān)的表觀遺傳生物標(biāo)志物,研究結(jié)果將為結(jié)核病預(yù)防和控制提供依據(jù)。方法:本研究包括兩個(gè)部分,第一部分是維生素D及其代謝通路基因啟動子區(qū)甲基化與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)研究。病例來源于2014～2016年從江蘇連云港和鎮(zhèn)江收集的新發(fā)肺結(jié)核病人,共122例。按年齡和性別與病例組進(jìn)行頻數(shù)匹配,選取118例參與社區(qū)健康體檢的居民作為對照組。采集靜脈血樣用于檢測血清25-羥基維生素D和1,25-二羥基維生素D濃度。選擇維生素D代謝通路主要候選基因(VDR、CYP2R1、CYP24A1、CYP27A1、CYP27B1),采用高通量二代測序方法檢測各CG位點(diǎn)的甲基化,結(jié)合目的區(qū)域富集技術(shù)和生物信息數(shù)據(jù)分析,繪制DNA甲基化圖譜。關(guān)聯(lián)強(qiáng)度采用非條件logistic回歸模型計(jì)算優(yōu)勢比(Odds Ratio,OR)及其 95%可信區(qū)間(Confidence Interval,CI)表示。第二部分是維生素D及其代謝通路基因啟動子區(qū)甲基化與結(jié)核病預(yù)后的關(guān)聯(lián)研究,隨訪上述結(jié)核病例的治療結(jié)局,分析血清25-羥基維生素D和1,25-二羥基維生素D濃度及其相關(guān)基因甲基化與治療結(jié)局的關(guān)聯(lián),采用Kaplan-Meier法估計(jì)不同時(shí)點(diǎn)的痰菌陰轉(zhuǎn)率并繪制生存曲線。用Spearman等級相關(guān)分析計(jì)算維生素D濃度與甲基化的關(guān)聯(lián)。甲基化程度采用單位點(diǎn)和多位點(diǎn)累積聯(lián)合分析法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 0.05。結(jié)果:(1)病例組基線血清25-羥維生素D濃度為(51.60±27.25)nmol/L,對照組血清25-羥維生素D濃度為(117.50±75.50)nmol/L,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z =-8.515,P0.001)。病例組基線血清1,25-二羥基維生素D濃度為82.63±51.43pmol/L,明顯低于對照組(94.02±49.26pmol/L),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z =-2.165,P = 0.03)。病例組強(qiáng)化治療期結(jié)束血清中1,25-二羥基維生素D濃度為70.81±44.50pmol/L,低于治療前,兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.606,P=0.009)。單位點(diǎn)分析經(jīng)Bonferroni校正后顯示55個(gè)CpG位點(diǎn)甲基化水平在病例和對照的間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中CYP27B1基因41.5%的CpG為差異甲基化位點(diǎn),CYP24A1基因上31.7%的CpG為差異甲基化位點(diǎn),VDR基因14.7%的CpG為差異甲基化位點(diǎn),CYP27A1基因12.3%的CpG為差異甲基化位點(diǎn)。多位點(diǎn)聯(lián)合分析分別采用4種模型,模型一:納入所有310個(gè)CpG位點(diǎn);模型二:僅納入167個(gè)差異甲基化CpG位點(diǎn);模型三:在模型二的基礎(chǔ)之上,排除病例組甲基化頻率高于對照的CpG位點(diǎn),僅分析164個(gè)關(guān)聯(lián)方向一致的位點(diǎn);模型四:納入55個(gè)經(jīng)Bonferroni校正后仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的甲基化CpG位點(diǎn)。結(jié)果顯示,所有模型中的CYP24A1、CYP27A1、CYP27B1和VDR累積甲基化率在病例與對照間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。受試者工作特征(Receiver oprating characteristic,ROC)曲線下面積(Area under curve,AUC):模型一 AUC=0.747(95%CI:0.685-0.809),模型二 AUC=0.805(95%CI:0.749-0.860),模型三 AUC=0.838(95%CI:0.789-0.888),模型四 AUC=0.810(95%CI:0.754-0.866)。CYP24A1、CYP27A1、CYP27B1 和 VDR 基因甲基化率與 25-羥基維生素D濃度呈正相關(guān)(P0.05)。模型一和模型四中CYP27A1基因甲基化與1,25-二羥基維生素D之間的交互作用存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。模型三中VDR和CYP2R1基因甲基化與1,25-二羥基維生素D之間的交互作用存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。(2)結(jié)核病例隨訪研究顯示,強(qiáng)化治療期結(jié)束血清中1,25-二羥基維生素D濃度與患者治療結(jié)局的關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)。血清1,25-二羥基維生素D濃度高,痰菌陰轉(zhuǎn)率顯升高(= 0.003)。比較治療成功和失敗者差異甲基化位點(diǎn)的分布,CYP24A1基因14.6%的CpG為差異甲基化位點(diǎn),CYP27A1基因2.7%的CpG為差異甲基化位點(diǎn),CYP27B1基因5.7%的CpG為差異甲基化位點(diǎn),CYP2R1基因5.9%的CpG為差異甲基化位點(diǎn),VDR基因10.7%的CpG為差異甲基化位點(diǎn)。CYP2R1基因甲基化率與強(qiáng)化治療期結(jié)束25-羥基維生素D濃度間存在交互作用(P0.05)。結(jié)論:血清維生素D濃度及其代謝通路上的CYP24A1、CYP27A1、CYP27B1、CYP2R1與VDR等基因的甲基化與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后有關(guān)。探討維生素D代謝通路基因異常甲基化在結(jié)核病高危人群篩選和預(yù)后中的作用對于結(jié)核病防制工作具有積極意義。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R52;R181.3

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