本文關(guān)鍵詞：DSG2-F536C轉(zhuǎn)基因小鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能及心電表型的初步研究

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【摘要】：第一部分應(yīng)用超聲心動圖評估DSG2-F536C突變對小鼠心室結(jié)構(gòu)和功能的影響背景:本課題組在一個致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)家系中檢出 DSG2-F531C 突變,進(jìn)而構(gòu)建出DSG2-F536C轉(zhuǎn)基因小鼠,病理學(xué)研究證實(shí)其右室出現(xiàn)纖維化和脂肪化等表型,提示該突變具有致病性,但DSG2-F536C轉(zhuǎn)基因小鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能的具體改變尚需進(jìn)一步研究。目的:應(yīng)用超聲心動圖評估10周齡DSG2-F536C轉(zhuǎn)基因小鼠心室結(jié)構(gòu)和功能的變化。方法:根據(jù)不同基因型將DSG2-F536C轉(zhuǎn)基因小鼠分為3組,分別為野生型C57BL/6J小鼠(DSG2wt/wt,WT組)、雜合子突變組(DSG2mt/wt,H組)和純合子突變組(DSG2mt/mt,HM組)。檢查時間均為10周齡,雌雄不限,在麻醉狀態(tài)下行經(jīng)胸超聲心動圖檢查,觀察三組小鼠心室結(jié)構(gòu)和功能的變化。結(jié)果:每組分別完成8只小鼠的超聲心動圖檢查,結(jié)果顯示:(1)與WT組相比,HT組和HM組小鼠左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)均顯著降低(HT組vsWT組,44.4±6.6%vs 57.5±3.8%,p0.01;HM 組 vs WT 組,36.3±6.7 vs 57.5±3.8%,p0.01),HM 組則較 HT 組小鼠進(jìn)一步降低(36.3±6.7%vs44.4±6.6%,p0.05);(2)與WT組小鼠相比,HT組和HM組小鼠左室短軸縮短分?jǐn)?shù)(LVFS)均顯著降低(HT組 vs WT 組,21.8±3.7%vs 29.7±2.6%,p0.01;HM 組 vs WT 組,17.1±3.3%vs29.7±2.6%,p0.01),HM組小鼠則較HT組小鼠進(jìn)一步降低(17.1±3.3%vs 21.8±3.7%,p0.01);(3)與WT組小鼠相比,HT組小鼠左室收縮末期內(nèi)徑(LVIDs)(3.2±0.19mm vs 2.6±0.19mm,P0.01)和左室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)(4.1±0.14mmvs3.7±0.23mm,P0.05)均顯著增加,HM組亦呈增大趨勢,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,HT組與HM組間無明顯差異;(4)與WT組小鼠相比,HT組和HM組左室收縮末期后壁厚度(LVPWs)均顯著變薄(HT組vs WT組,1.0±0.11mm vs 1.2±0.15mm,P0.01;HM 組 vs WT 組,0.95±0.15mm vs 1.2±0.15mm,P0.01),但HM組和HT組間則無顯著差異;(5)與WT組小鼠相比,HM組小鼠收縮末期室間隔厚度(IVSs)顯著變薄(0.93±0.1mm vs 1.1±0.1mm,P0.01),HT組與WT組、HT組與HM組間比較無明顯差異;(6)與WT組小鼠相比,HT組和HM組小鼠右室舒張末期內(nèi)徑(RVIDd)均增加,但均未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(HT 組 vs WT 組,0.48±0.32mm vs 0.31±0.23mm,P0.05;HM組 vsWT組,1.1±0.86mmvs0.31±0.23mm,P0.05)。結(jié)論:10周齡DSG2-F536C轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)顯著的左室收縮功能下降、左心室收縮和舒張末期內(nèi)徑增大、左室后壁與室間隔厚度變薄等結(jié)構(gòu)和功能的改變。第二部分DSG2-F536C轉(zhuǎn)基因小鼠心電表型的初步研究背景:DSG2-F536C突變除了引起小鼠心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變,病理檢查還提示明顯的右心室受累為主的纖維化、鈣化和脂肪化,伴有縫隙連接蛋白43(CX43)和鈉通道的低表達(dá)。上述改變理論上可能導(dǎo)致心電學(xué)異常,包括局部心肌雙極或單極電壓偏低,心肌間傳導(dǎo)延緩,自律性增高、觸發(fā)活動和折返激動相關(guān)的室性心律失常發(fā)作增多,嚴(yán)重者可因惡性室性心律失常導(dǎo)致心源性猝死。目的:觀察DSG2-F536C突變小鼠心電圖指標(biāo)、基線與藥物激發(fā)后室性心律失常的發(fā)生情況和心外膜單極電壓標(biāo)測的變化,評估DSG2-F536C突變對小鼠室性心律失常易感性的影響。方法:根據(jù)基因型將DSG2F536C突變轉(zhuǎn)基因小鼠分為3組:WT組、HT組和HM組,均為10周齡,觀察比較以下指標(biāo):(1)記錄小鼠基線體表心電圖,采集分析心率(HR)、PR間期、QRS波寬度和QT間期等指標(biāo);(2)觀察不同組間基線和腎上腺素激發(fā)后室性早搏(PVC)和室性心動過速(VT)的發(fā)生情況;(3)小鼠開胸心外膜左室和右室單極電壓標(biāo)測,觀察不同組間心外膜左、右心室單極電壓的變化。結(jié)果:(1)體表心電圖指標(biāo):HM組小鼠心率較WT組和HT組小鼠均顯著增快(HM組vs WT組,436.3±25.4bpm vs 358.7±30bpm,P0.01;HM組vs HT組,436.3±25.4bpmvs 366.3±49.4bpm,P0.05),而 HT 組和 WT 組間無明顯差異;HM組小鼠QRS波寬度較WT組和HT組小鼠QRS波均顯著增寬(HM組vs WT組,12.3± 1.2ms vs 11.2±0.4ms,P0.05;HM組 vs HT組,12.3ms±1.2 vs 10.6±0.5ms,P0.01),而HT組和WT組間無顯著性差異;突變小鼠的PR間期和QT間期均有延長的趨勢,但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)WT組和HT組小鼠在基線和腎上腺素激發(fā)前后均未出現(xiàn)PVC及VT,而HM組給予腎上腺素前有1只小鼠自發(fā)出現(xiàn)PVC和VT,給予腎上腺素后有2只小鼠出現(xiàn)PVC和VT;(3)心外膜單極電壓標(biāo)測:HM組小鼠右室單極電壓均較WT組和HT組小鼠顯著降低(HM組vs WT組,0.68±0.33mv vs 1.7±0.37mv,P0.01;HM 組 vs HT 組 0.68±0.33mv vs 1.5±0.35mv,P0.01),而HT組和WT組間則無顯著性差異。HT組和HM組的左室單極電壓較WT組均有下降的趨勢,但差異無顯著性。結(jié)論:10周齡DSG2-F536C轉(zhuǎn)基因小鼠心電圖出現(xiàn)提示交感神經(jīng)興奮的心率增快和提示心肌間傳導(dǎo)延緩的QRS波群增寬,基線和腎上腺素激發(fā)后的室性心律失常發(fā)生率增加,右室心外膜單極電壓顯著降低,提示該突變可能增加了小鼠的室性心律失常易感性。
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R542.2

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本文編號：1267751