本文關鍵詞：卡巴他賽凍干脂質(zhì)體的制備及藥代動力學研究

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【摘要】：前列腺癌是由于前列腺的腺泡細胞不規(guī)則的生長而造成的上皮性惡性腫瘤,在男性中的發(fā)病率較高。前期多采用去雄激素方式治療,但此種治療方式易在12-18個月出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象,之后大都會轉(zhuǎn)變成去勢抵抗性前列腺癌(CRPC),此時去雄激素治療的方式已療效甚微�？ò退�(英文名為Cabazitaxel)是經(jīng)FDA批準上市的用于治療前列腺癌的二線藥物(商品名為Jevtana),它對CRPC有較明顯的治療作用。作為紫杉醇的衍生物,它主要通過抑制腫瘤細胞的分裂來發(fā)揮藥效。但是處方中含有的增溶劑吐溫-80可能會使部分患者發(fā)生嚴重的溶血過敏反應;此外,它還會引起包括中性粒細胞、白細胞和血小板減少等不良反應。脂質(zhì)體特殊的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)決定了它在腫瘤部位的靶向性和低毒性,可以降低普通注射液的毒副作用。另外,卡巴他賽被脂質(zhì)體包裹后,延長了其在體內(nèi)的滯留,使得其在血液中的清除較慢且能保持較高的血藥濃度,提高了藥效。本論文建立了一種高效液相色譜法(HPLC)來測定卡巴他賽的含量,并選用葡聚糖凝膠柱層析法測定所制備脂質(zhì)體的包封率。結(jié)果表明,建立的液相色譜方法和凝膠柱層析法可以準確地測定出卡巴他賽脂質(zhì)體含量與其包封率。本文選用氫化大豆磷脂(HSPC)、膽固醇(CH)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)為輔料,并用薄膜分散法制備卡巴他賽脂質(zhì)體。對成膜溫度、水化的溫度與時間、均質(zhì)的壓力與次數(shù)等工藝條件進行單因素考察,從而篩選出最佳工藝。以藥物和HSPC的比例,HSPC和膽固醇的比例,HSPC和DSPG的比例為因素,測量粒徑與包封率,篩選并優(yōu)化處方。本研究擬選用冷凍干燥的方法來提高卡巴他賽脂質(zhì)體的物理化學穩(wěn)定性,篩選凍干保護劑的種類、比例和加入方式;并考察預凍溫度與時間、升溫快慢等凍干工藝對脂質(zhì)體制備產(chǎn)生的影響。結(jié)果顯示,凍干保護劑加入方式為內(nèi)加,在-35℃溫度下快速預凍5 h;總干燥時間為60 h;凍干保護劑選擇15%蔗糖,以內(nèi)加的方式加入到脂質(zhì)體中。制得的卡巴他賽凍干脂質(zhì)體樣品外觀平整光滑、無皺縮塌陷、粉末較細膩、凍干前后體積未發(fā)生變化;且復溶迅速,粒徑增加在合理的范圍內(nèi),凍干前和凍干后的脂質(zhì)體包封率未發(fā)生顯著的變化。文章采用透射電鏡來觀察卡巴他賽脂質(zhì)體的形態(tài)、動態(tài)光散射的方法測定其粒徑分布及其Zeta電位、葡聚糖凝膠柱層析法測定脂質(zhì)體的包封率;采用透析法測定體外的釋放行為、并測定其在大鼠體內(nèi)的藥動學行為。另外考察其初步穩(wěn)定性。結(jié)果顯示,所制得的樣品外觀和形態(tài)較佳、平均粒徑為(108.4±0.7)nm(n=3)、Zeta電位為(-57.7±1.21)mV(n=3),脂質(zhì)體荷負電;包封率為(86.7±1.5)%(n=3);卡巴他賽脂質(zhì)體在0.05%Tween-80中48 h累積釋放率為74%,釋放速率比注射液(20 h累積釋放率為80%)緩慢�？ò退愖⑸湟杭捌渲|(zhì)體在大鼠體內(nèi)的AUC0→∞為(696.89±0.16)和(4 210.07±0.19)ng·ml-1·h,t1/2/h為(5.85±0.32)和(7.28±0.40)h,將脂質(zhì)體樣品存放在避光條件下,在2 8℃的冰箱中,放置6個月,基本無變化。
【學位授予單位】：江蘇大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R943;R96

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本文編號：1266121