本文關鍵詞：轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的中空介孔硫化銅納米粒結合DMR效應的診療一體化聯(lián)合研究

  更多相關文章： 中空介孔硫化銅納米粒 青蒿琥酯 轉(zhuǎn)鐵蛋白 DMR效應 診療一體化

【摘要】：本課題開發(fā)了一種以中空介孔硫化銅納米粒(HMCuS NPs)為藥物載體的同時具有診療功能的新型納米給藥系統(tǒng)。首先,由于HMCuS NPs的中空介孔結構以及很強的近紅外吸收和高的光熱轉(zhuǎn)換效率,因此該粒子不僅可以作為藥物載體而且可以作為成像造影劑應用于光聲成像對腫瘤部位進行診斷、光熱治療和光動力學治療。其次,轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)轉(zhuǎn)運的鐵離子可以使青蒿琥酯(AS)內(nèi)過氧橋斷裂而產(chǎn)生活性氧(ROS)來殺死腫瘤細胞,而且腫瘤細胞表面高表達的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TfR)使得Tf同時具有腫瘤細胞靶向性。再者,瘤旁注射(PT)這一給藥方式可以產(chǎn)生DMR(Diffusion Molecular Retention)效應,即藥物經(jīng)緩慢的血管攝取和廣泛的間隙擴散在腫瘤內(nèi)大量并長時間滯留從而增強抗腫瘤效果以及降低對正常組織器官的毒副作用。這些獨特的性質(zhì)為抗腫瘤治療創(chuàng)造了巨大的優(yōu)勢。因此,本課題結合以上特性構建了一種同時具有靶向、光熱治療、光動力學治療、光聲成像、藥物治療和產(chǎn)生DMR效應的多功能診療體系。本課題應用HMCuS NPs作為轉(zhuǎn)運載體,通過物理攪拌將藥物AS載入納米粒內(nèi)部,再通過物理吸附作用將Tf連接到HMCu S NPs表面,構建了AS/Tf-HMCuS NPs這一新型給藥系統(tǒng)。通過對制備條件的考察篩選出了最佳工藝為:攪拌時間24 h,常溫載藥,投料比HMCuS:AS為1:5,得到的載藥率為28.2%,HMCuS與Tf連接的最佳質(zhì)量濃度比為2:1。AS/Tf-HMCuS NPs的粒徑為205±5.4 nm,電位為-25.5±3.6 mV。本課題選用人乳腺癌細胞系MCF-7研究了AS/Tf-HMCuS NPs體系的細胞攝取能力、體外細胞毒性和有無近紅外光照射產(chǎn)生的活性氧水平。在細胞攝取實驗中采用FITC來標記HMCuS NPs和Tf-HMCuS NPs。結果證明,HMCuS NPs能夠有效攜帶藥物進入細胞,Tf作為靶頭可以提高載體進入細胞的效率,經(jīng)過2 h的時間Tf-HMCuS NPs的細胞攝取率就達到了99.9%。制劑組對MCF-7的增殖抑制效果明顯比對照組AS強,72 h的時候在激光照射下細胞生存率僅有7.4%,而對于HMCu S NPs組(無激光照射),細胞生存率仍在90%以上,證明HMCuS NPs是一個相對安全的藥物載體。用熒光顯微鏡觀察活性氧水平,由于AS與Tf的協(xié)同作用使AS/Tf-HMCuS NPs產(chǎn)生的活性氧最多,尤其是照激光后,散發(fā)出最強的熒光,證明了這一體系顯著的光動力學治療效果。以小鼠為模型動物,活體成像實驗結果顯示瘤旁注射后Tf修飾的HMCuS負載的熒光染料可以在腫瘤內(nèi)滯留長達96 h。光聲成像結果充分地證明了HMCuS可以作為光聲成像造影劑。體內(nèi)藥效學實驗結果顯示,在給藥次數(shù)減少一半的情況下,瘤旁注射制劑組(AS/Tf-HMCuS NPs/PT)經(jīng)激光照射后的抑瘤效果依然最好,抑瘤率達到了74.8%。本課題應用免疫熒光實驗來追蹤Tf-HMCuS NPs進入腫瘤內(nèi)的過程從而證實了DMR效應的機制。在組織分布試驗中,靜脈注射制劑組(AS/Tf-HMCuS NPs/IV)的腫瘤靶效率Te只有22.01%,而瘤旁注射制劑組(AS/Tf-HMCuS NPs/PT)的Te達到了78.63%。因此,這種多功能診療手段在抗腫瘤方面應用前景廣闊。
【學位授予單位】：鄭州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R943

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