本文關鍵詞：納米粒子與細胞相互作用的理論模擬研究

  更多相關文章： 納米粒子 細胞膜 內(nèi)吞 直接滲透 配體-受體作用 親疏水作用 靜電作用 尺寸 形狀 表面修飾 外界環(huán)境 帶電高分子 脫氧核糖核酸 血漿蛋白 藥物輸運 基因轉染 耗散粒子動力學

【摘要】：近些年來,納米材料已經(jīng)在很多科學技術領域得到了廣泛的應用。作為其中發(fā)展最為迅猛的嶄新領域之一,納米醫(yī)學目前得到了大家越來越多的重視。與傳統(tǒng)材料相比,納米材料由于其獨特的物理化學性質(zhì),使其在生物傳感,細胞成像,藥物輸運等方面有著顯著的優(yōu)勢。理解納米材料與生物體,尤其是與細胞間的相互作用對在生物醫(yī)藥領域更好地利用納米材料(例如提高輸運效率同時減少毒副作用)有著非常重要的科學意義。在本文中,我們將主要從理論模擬角度來研究上述問題,力圖能夠從微觀介觀角度揭示它們間的相互作用機理,從而對實驗上設計新型納米生物材料提供有益的啟示。第一章,我們簡要介紹了目前納米材料與納米技術在生物醫(yī)學領域的應用。此外,我們從細胞內(nèi)輸運和細胞外輸運兩方面介紹了納米材料在體內(nèi)輸運全過程,并指出了各個過程中存在的輸運屏障。作為其中一個重要的屏障(細胞膜),我們接下來重點討論了納米粒子通過細胞膜的方式。在本章最后,我們還簡要介紹了細胞膜的結構、組成和功能,以及類細胞膜結構的構建等。第二章,我們給出了目前研究納米材料與細胞膜相互作用常采用的理論和模擬方法。我們簡單介紹了其中的蒙特卡洛方法,經(jīng)典分子動力學方法,布朗動力學方法。此外,我們重點介紹了耗散粒子動力學(dissipative particle dynamics, DPD)方法,包括它的主要思想以及其中一些參數(shù)的常見取法。在本章最后,我們還簡要介紹了關于膜形變的Helfrich理論,并給出了其在特定條件下的簡單形式。第三章,通過采用動力學鍵修飾雙親配體在納米粒子表面,我們設計了種可以自發(fā)穿過細胞膜的納米材料。我們發(fā)現(xiàn),納米粒子以及修飾配體的物理化學性質(zhì)能夠顯著影響其穿膜效率和轉運時間。在選擇不對稱修飾和不對稱納米粒子形狀的情形下,我們發(fā)現(xiàn)穿膜效率有可能能夠達到80%。此外,我們還研究了納米粒子與不對稱細胞膜間的相互作用,發(fā)現(xiàn)充分利用膜的不對稱性可以將穿膜效率提高到90%以上。這種高效率和低毒性的新型納米粒子有可能在藥物輸運、基因轉染等方面有著巨大的應用前景。第四章,通過結合理論和模擬,我們發(fā)現(xiàn)硬納米粒子與細胞膜間存在著三種不同相互作用模式,即弱吸附、部分包裹、全包裹；這些模式主要取決于納米粒子尺寸、表面配體密度以及細胞膜表面受體密度。此外,我們的理論結果還表明部分包裹主要是由膜的四階彎曲能造成的。此外,我們還發(fā)現(xiàn)在一定長度配體修飾的納米粒子與細胞膜間還存在著受挫包裹模式(除了上述三種模式外),它主要來源于在內(nèi)吞過程中配體在納米粒子表面的自發(fā)不對稱分布�？s短配體的長度,增加配體的密度或硬度,以及改變配體的親疏水性都能夠很好地促進納米粒子的完全包裹。這些結果對于在生物醫(yī)藥方面設計特定功能的新型納米粒子將有著重要的指導意義。第五章,我們發(fā)現(xiàn)在雙面神納米粒子與細胞膜相互作用過程中存在著兩種截然不同的模式,即嵌入模式和包裹模式。對于嵌入模式,納米粒子的疏水部分嵌入到細胞膜內(nèi)而親水部分暴露在細胞膜外；對于包裹模式,納米粒子親水部分由于特異性作用被磷脂頭部包裹而疏水部分則被磷脂尾部所包裹。此外,我們發(fā)現(xiàn),初始取向和納米粒子自身性質(zhì)對其與細胞膜問相互作用模式有著重要的影響。如果一開始親水部分更靠近細胞膜,則雙面神納米粒子更易被包裹。另一方面,即便一開始疏水部分更靠近膜,包裹模式發(fā)生的概率可能依然大于嵌入模式。此外,當納米粒子截面積較大或者親水部分增加時,初始取向?qū)ψ罱K結果變得很小。最后,我們還揭示了通過包裹模式與細胞膜相互作用的雙面神納米粒子更有可能從膜上脫落進入細胞內(nèi)部。第六章,通過計算機模擬,我們報導了一種存在著pH響應性高分子的新型納米藥物輸運系統(tǒng)。這種響應性的高分子材料在不同pH環(huán)境下能夠自發(fā)地在納米粒子表面吸附或解吸付,這會影響納米粒子與細胞間的相互作用,從而能夠很好地控制納米粒子吸收效率。更重要的是,我們發(fā)現(xiàn)這里納米粒子的細胞吸收存在三種不同的pH響應性,即在低pH和高pH情況下,粒子能夠被內(nèi)吞；而在中間pH時,內(nèi)吞是被阻止的,這點與之前實驗所報導的大不相同。此外,我們還發(fā)現(xiàn)納米粒子和膜的帶電性,以及受體配體間的作用強度和力程均可以影響納米粒子與細胞間的相互作用。我們的結果對將來新型響應性納米材料的設計及其在生物醫(yī)藥中的應用有著重要的指導意義。第七章,我們的模擬結果表明DNA的存在對不同性質(zhì)納米載體的細胞輸運過程有著截然不同的影響。當納米粒子表面的帶電高分子較短時,DNA分子會阻礙膜上受體與納米粒子表面配體間的相互作用,從而阻礙其內(nèi)吞；當高分子較長時,DNA分子會促使納米粒子表面配體均勻分布,從而能夠有效地促進內(nèi)吞；不過當高分子非常長時,DNA分子對內(nèi)吞的影響不大。此外,我們發(fā)現(xiàn)自組裝時DNA的濃度以及其DNA長度和納米載體表面高分子密度也能夠影響納米載體與細胞的作用。此外,我們還研究了外界pH環(huán)境以及磷脂膜表面帶電性對內(nèi)吞過程的影響,發(fā)現(xiàn)低pH環(huán)境和膜的負電性(癌細胞固有屬性)是有利于細胞內(nèi)吞納米載體的。這些結果對將來基因載體的優(yōu)化設計有著重要的啟示。第八章,我們研究了血漿蛋白在納米粒子表面吸附行為及其對接下來納米粒子細胞輸運的影響。我們發(fā)現(xiàn),血漿蛋白能夠吸附于疏水粒子表面,形成硬蛋白環(huán)；也能夠吸附于帶正電的粒子表面,形成軟蛋白環(huán),而它不能夠吸附在親水不帶電和帶負電的納米粒子上。此外,我們進一步揭示了蛋白吸附在納米粒子與各類細胞作用過程中所扮演的不同角色。當與巨噬細胞作用時,蛋白的吸附會改變巨噬細胞與疏水納米粒子的作用模式,不過卻能夠增強巨噬細胞對帶正電納米粒子的吞噬效率；當與癌細胞作用時,蛋白的吸附能夠顯著地降低(疏水和帶正電)納米粒子的細胞吸收效率。這些結果揭示了蛋白吸附對實際輸運效率影響的內(nèi)在分子機制,對實驗上設計一些新型納米材料提供了一些啟不。第九章,我們對本文的工作進行了總結,并對今后的工作進行了展望。
【關鍵詞】：納米粒子 細胞膜 內(nèi)吞 直接滲透 配體-受體作用 親疏水作用 靜電作用 尺寸 形狀 表面修飾 外界環(huán)境 帶電高分子 脫氧核糖核酸 血漿蛋白 藥物輸運 基因轉染 耗散粒子動力學
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：Q2-33;TB383.1
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-15
• 第一章 緒論15-31
• 1.1 納米材料在生物醫(yī)學中的應用15-20
• 1.1.1 納米材料分類15-18
• 1.1.2 納米材料與納米技術在生物醫(yī)學中的應用18-20
• 1.2 納米材料細胞輸運全過程20-22
• 1.2.1 細胞外輸運21
• 1.2.2 細胞內(nèi)輸運21-22
• 1.3 納米材料通過細胞方式22-24
• 1.3.1 內(nèi)吞作用22-24
• 1.3.2 直接滲透24
• 1.4 細胞膜的結構和模型24-29
• 1.4.1 細胞膜組成與功能25-26
• 1.4.2 細胞膜的結構和模型26-28
• 1.4.3 類細胞膜的構建28-29
• 1.5 本論文主要研究內(nèi)容29-31
• 第二章 理論模擬方法介紹31-38
• 2.1 分子模擬方法介紹31-36
• 2.1.1 蒙特卡洛方法簡介31
• 2.1.2 分子動力學方法簡介31-32
• 2.1.3 耗散粒子動力學方法介紹32-35
• 2.1.4 布朗動力學方法簡介35-36
• 2.2 理論方法簡介36-38
• 第三章 納米粒子物理化學性質(zhì)對其穿膜過程影響的研究38-51
• 3.1 引言38
• 3.2 模型和研究方法38-41
• 3.2.1 耗散粒子動力學方法38-39
• 3.2.2 模型的建立和參數(shù)的選取39-40
• 3.2.3 模擬系統(tǒng)構型和初始條件40-41
• 3.3 結果和討論41-50
• 3.3.1 納米粒子-配體復合體的設計和構建41-43
• 3.3.2 納米粒子-配體復合體穿膜全過程43-44
• 3.3.3 表面修飾配體性質(zhì)對復合體穿膜過程的影響44-47
• 3.3.4 納米粒子性質(zhì)對復合體穿膜過程的影響47-49
• 3.3.5 細胞膜性質(zhì)對復合體穿膜過程的影響49-50
• 3.4 本章小結50-51
• 第四章 納米粒子物理化學性質(zhì)對細胞內(nèi)吞過程影響的研究51-62
• 4.1 引言51
• 4.2 模型和研究方法51-55
• 4.2.1 方法簡介51-53
• 4.2.2 模型的建立和參數(shù)的選取53-54
• 4.2.3 模擬系統(tǒng)構型和初始條件54-55
• 4.3 結果和討論55-61
• 4.3.1 納米粒子自身性質(zhì)對細胞內(nèi)吞的影響55-58
• 4.3.2 表面修飾配體性質(zhì)對細胞內(nèi)吞的影響58-61
• 4.4 本章小結61-62
• 第五章 雙面神納米粒子與細胞膜相互作用的研究62-72
• 5.1 引言62
• 5.2 模型和研究方法62-64
• 5.2.1 耗散粒子動力學方法62-63
• 5.2.2 模型的建立和參數(shù)的選取63-64
• 5.2.3 模擬系統(tǒng)構型和初始條件64
• 5.3 結果和討論64-71
• 5.3.1 雙面神粒子初始取向?qū)ζ渑c細胞膜相互作用的影響66-67
• 5.3.2 雙面神粒子自身性質(zhì)對其與細胞膜相互作用的影響67-69
• 5.3.3 雙面神粒子與含有脂質(zhì)筏的細胞膜相互作用的研究69-71
• 5.4 本章小結71-72
• 第六章 響應性納米材料與細胞膜相互作用的研究72-84
• 6.1 引言72
• 6.2 模型和研究方法72-76
• 6.2.1 方法簡介72-74
• 6.2.2 模型的建立和參數(shù)的選取74-75
• 6.2.3 模擬系統(tǒng)構型和初始條件75-76
• 6.3 結果和討論76-82
• 6.3.1 pH響應性納米材料的設計76-77
• 6.3.2 不同pH環(huán)境下響應性納米材料與細胞相互作用的研究77-80
• 6.3.3 配體受體相互作用性質(zhì)及粒子和膜表面電性對內(nèi)吞作用影響的研究80-82
• 6.3.4 應用討論82
• 6.4 本章小結82-84
• 第七章 基因轉染中納米材料的設計84-95
• 7.1 引言84-85
• 7.2 模型和研究方法85-88
• 7.2.1 方法簡介85-86
• 7.2.2 模型的建立和參數(shù)的選取86-88
• 7.2.3 模擬系統(tǒng)構型和初始條件88
• 7.3 結果和討論88-93
• 7.3.1 DNA長度以及濃度對復合體內(nèi)吞的影響研究89-91
• 7.3.2 高分子電離度或外界pH對復合體內(nèi)吞的影響91-92
• 7.3.3 細胞膜表面電性對復合體內(nèi)吞的影響92-93
• 7.3.4 正常細胞與癌細胞對復合體吸收效率的對比93
• 7.4 本章小結93-95
• 第八章 蛋白吸附對納米粒子細胞輸運影響的研究95-108
• 8.1 引言95-96
• 8.2 模型和研究方法96-99
• 8.2.1 方法簡介96-97
• 8.2.2 模型的建立和參數(shù)的選取97-99
• 8.2.3 模擬系統(tǒng)構型和初始條件99
• 8.3 結果和討論99-106
• 8.3.1 納米粒子與血漿蛋白HSA在溶液中相互作用的研究99-102
• 8.3.2 蛋白吸附對納米粒子免疫應答影響的研究102-104
• 8.3.3 蛋白吸附對納米粒子細胞吸收影響的研究104-106
• 8.4 本章小結106-108
• 第九章 總結與展望108-111
• 9.1 總結108-109
• 9.2 展望109-111
• 參考文獻111-133
• 簡歷與科研成果133-136
• 致謝136-137

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 王永雷;李占偉;劉鴻;呂中元;;耗散粒子動力學模擬方法在軟物質(zhì)體系研究中的一些進展與應用[J];物理學進展;2011年01期

，

本文編號：573201