本文關(guān)鍵詞：細(xì)胞命運(yùn)選擇的動(dòng)態(tài)建模與分析，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：細(xì)胞是構(gòu)成生物體的基本單元,是連接生物體宏觀的生命活動(dòng)和微觀分子間相互作用的橋梁。它的命運(yùn)選擇幾乎伴隨整個(gè)生命過程,是生物體生長、發(fā)育、疾病和消亡的基礎(chǔ)。細(xì)胞命運(yùn)選擇是細(xì)胞內(nèi)的生物分子網(wǎng)絡(luò)與細(xì)胞外部環(huán)境相互作用和相互平衡的結(jié)果。隨著生物分子網(wǎng)絡(luò)的大量涌現(xiàn),人們越來越清楚的意識到細(xì)胞命運(yùn)選擇是一個(gè)極其復(fù)雜的過程,單從基因水平上進(jìn)行研究難以對細(xì)胞的行為進(jìn)行解釋和預(yù)測,人們迫切需要一種新的工具來從系統(tǒng)的層面上分析復(fù)雜的生物分子網(wǎng)絡(luò)是如何運(yùn)作的。近年來,生物分子網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)建模成為系統(tǒng)生物學(xué)研究的重要內(nèi)容之一,并且被認(rèn)為是研究細(xì)胞命運(yùn)選擇比較理想的方法之一。本文基于動(dòng)態(tài)建模理論,針對當(dāng)前細(xì)胞命運(yùn)選擇調(diào)控機(jī)制研究所要解決的關(guān)鍵問題,通過構(gòu)建幾個(gè)非線性動(dòng)力學(xué)模型并對其進(jìn)行分析來研究細(xì)胞命運(yùn)選擇過程。我們以從描述細(xì)胞分化的形式,到闡述控制分化的過程,再到探索分化信號的本質(zhì)這樣一套思路進(jìn)行研究,從整體和系統(tǒng)層面上詮釋了決定細(xì)胞命運(yùn)選擇的內(nèi)因和外因。本文的工作主要集中在以下三個(gè)部分：(1)基于動(dòng)力學(xué)分岔理論研究細(xì)胞命運(yùn)選擇機(jī)制。提出了基于經(jīng)典兩轉(zhuǎn)錄因子的改進(jìn)模型,并運(yùn)用動(dòng)力學(xué)中穩(wěn)態(tài)和分支理論對系統(tǒng)穩(wěn)定性和分岔行為進(jìn)行分析。通過打破系統(tǒng)對稱性并考慮有無泄漏表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)可以產(chǎn)生多種類型的分支,如不完美hopf分岔。研究顯示,當(dāng)系統(tǒng)具有對稱性時(shí),前體細(xì)胞向兩個(gè)不同方向子代細(xì)胞分化的幾率是相等的；當(dāng)系統(tǒng)的對稱性被打破時(shí),前體細(xì)胞就會(huì)在啟動(dòng)分化程序之前預(yù)先做出命運(yùn)決策；而完全打破系統(tǒng)對稱性后,細(xì)胞的多潛能性則消失。利用改進(jìn)的模型能夠很好地從整體上解釋干細(xì)胞逐級分化的命運(yùn)選擇過程,同時(shí)揭示了細(xì)胞在分化過程中分化潛能逐漸變小的機(jī)制。(2)Hesl與miR-9的組合調(diào)控對神經(jīng)干細(xì)胞命運(yùn)選擇的影響。在己有Hesl振子的基礎(chǔ)上引入了miR-9,使它們形成雙負(fù)反饋回路。通過觀察Hesl在不同參數(shù)影響下的動(dòng)態(tài)變化,研究miR-9對Hesl的調(diào)控作用,并與生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對比。研究顯示,一定水平的miR-9對維持穩(wěn)定的Hesl振動(dòng)具有重要作用,miR-9高表達(dá)和低表達(dá)都會(huì)減弱Hesl的振動(dòng)。除此之外,還考慮了多參數(shù)組合擾動(dòng)對系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的影響,分析對系統(tǒng)具有重要影響的參數(shù)之間如何組合調(diào)控來共同影響系統(tǒng)的狀態(tài),從而控制細(xì)胞的命運(yùn)。并且,在研究中對各個(gè)負(fù)反饋分別進(jìn)行敲除以闡述各自發(fā)揮的作用。本章研究從理論上揭示了Hesl振動(dòng)產(chǎn)生、維持和終止的機(jī)制,體現(xiàn)各因素在細(xì)胞命運(yùn)選擇過程中的協(xié)同作用,從而為神經(jīng)分化的研究提供更多的信息。(3)Hesl在神經(jīng)前體細(xì)胞中處于振動(dòng)狀態(tài)的原因及生物學(xué)意義。以Hesl為核心,構(gòu)建了包含BM88的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),通過將振動(dòng)狀態(tài)與穩(wěn)定狀態(tài)下Hesl對BM88的影響相對比,闡述不同Hesl信號對BM88的調(diào)控作用。本研究還進(jìn)一步分析了Hesl對BM88的不同抑制強(qiáng)度所產(chǎn)生的影響。并由此模型進(jìn)行推廣,歸納出一個(gè)具有普適性的模型。結(jié)果顯示,振動(dòng)狀態(tài)的Hesl可以使BM88的表達(dá)維持在適中水平,并使細(xì)胞在增殖過程中不受外界和內(nèi)在因素的影響。當(dāng)收到分化信號時(shí),細(xì)胞表現(xiàn)的更為活躍,能夠快速啟動(dòng)分化進(jìn)程。本章研究深入揭示了引起Hesl振動(dòng)的生物學(xué)根源,為在胚胎神經(jīng)前體細(xì)胞中Hesl必須維持振動(dòng)狀態(tài)的現(xiàn)象做出了合理解釋,從理論上闡明了Hesl振動(dòng)在參與從神經(jīng)前體細(xì)胞到神經(jīng)元分化過程中的重要作用。
【關(guān)鍵詞】：細(xì)胞命運(yùn)選擇 生物分子網(wǎng)絡(luò) 非線性動(dòng)力學(xué) 轉(zhuǎn)錄因子 miRNAs 周期性表達(dá)
【學(xué)位授予單位】：上海大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：Q25
【目錄】：

• 摘要6-8
• ABSTRACT8-20
• 第一章 緒論20-46
• 1.1 細(xì)胞命運(yùn)選擇簡介20-21
• 1.2 細(xì)胞命運(yùn)選擇的研究內(nèi)容21-28
• 1.2.1 從分子到網(wǎng)絡(luò)22-24
• 1.2.2 從網(wǎng)絡(luò)到動(dòng)力學(xué)分析24-28
• 1.3 基于動(dòng)力學(xué)的細(xì)胞命運(yùn)選擇研究28-41
• 1.3.1 生物分子網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)建模29-32
• 1.3.2 動(dòng)力學(xué)與細(xì)胞命運(yùn)選擇32-41
• 1.3.2.1 生物分子網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)32-36
• 1.3.2.2 穩(wěn)定性與分岔36-41
• 1.4 細(xì)胞命運(yùn)選擇的動(dòng)力學(xué)研究中存在的問題41-42
• 1.5 論文的主要研究內(nèi)容和創(chuàng)新點(diǎn)42-46
• 第二章 雙潛能前體細(xì)胞的命運(yùn)決定動(dòng)力學(xué)分析46-68
• 2.1 引言46-48
• 2.2 建模48-55
• 2.2.1 經(jīng)典兩因子模型48-49
• 2.2.2 本研究模型49-55
• 2.2.2.1 模型一：X和Y相互獨(dú)立,并且存在自促進(jìn)51-53
• 2.2.2.2 模型二：X和Y在無協(xié)同作用下在啟動(dòng)子區(qū)形成復(fù)合物53-54
• 2.2.2.3 簡化模型54-55
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析55-66
• 2.3.1 對稱系統(tǒng)55-58
• 2.3.1.1 無泄漏表達(dá)55-57
• 2.3.1.2 泄漏表達(dá)57-58
• 2.3.2 非對稱系統(tǒng)58-64
• 2.3.2.1 無泄漏表達(dá)59-60
• 2.3.2.2 泄漏表達(dá)60-64
• 2.3.3 系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)分析64-66
• 2.4 討論66-68
• 第三章 Hesl與miR-9對神經(jīng)命運(yùn)選擇的協(xié)同調(diào)控68-90
• 3.1 引言68-70
• 3.2 建模70-74
• 3.3 結(jié)果74-86
• 3.3.1 Hesl振動(dòng)的產(chǎn)生74-76
• 3.3.2 miR-9對Hes1振動(dòng)的負(fù)調(diào)控76-80
• 3.3.3 協(xié)同作用及各負(fù)反饋調(diào)控的作用機(jī)制80-84
• 3.3.4 參數(shù)敏感性分析84-86
• 3.4 討論86-90
• 第四章 Hes1周期性和持續(xù)性表達(dá)對神經(jīng)細(xì)胞命運(yùn)選擇的調(diào)控90-110
• 4.1 引言90-92
• 4.2 建模92-96
• 4.3 結(jié)果96-106
• 4.3.1 Hes1對BM88的調(diào)控96-98
• 4.3.2 不同種類信號對BM88的影響98-103
• 4.3.3 Hes1對BM88的不同抑制強(qiáng)度所產(chǎn)生的影響103-105
• 4.3.4 模型的擴(kuò)展105-106
• 4.4 討論106-110
• 第五章 總結(jié)和展望110-114
• 5.1 總結(jié)110-112
• 5.2 展望112-114
• 參考文獻(xiàn)114-124
• 攻讀博士學(xué)位期間完成的工作124-126
• 致謝126

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前6條

1 高義萌;惠利健;;細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變——癌化和轉(zhuǎn)分化的研究[J];中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào);2014年06期

2 張文韜;;逆轉(zhuǎn)細(xì)胞命運(yùn)的領(lǐng)跑者——2012年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)簡介[J];世界科學(xué);2012年11期

3 ;《PLoS綜合》:研究揭示決定細(xì)胞命運(yùn)的兩步機(jī)制[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2013年01期

4 ;Nature發(fā)表干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控新機(jī)制的合作研究[J];生命的化學(xué);2014年04期

5 廖寶劍;薛燕婷;潘光錦;裴端卿;;見微知著——微核糖核酸對細(xì)胞命運(yùn)的顯著調(diào)控[J];中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào);2013年08期

6 ;[J];;年期

中國重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 雷曉華;寧立娜;曹宇靜;段恩奎;;生物機(jī)械信號調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)的研究[A];2011年空間生命與生命起源暨航天醫(yī)學(xué)工程學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2011年

2 楊玉榮;高雅君;;極性基因在C．elegans早期發(fā)育中的相互作用[A];中國遺傳學(xué)會(huì)“發(fā)育、遺傳和疾病”研討會(huì)論文匯編集[C];2007年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 記者 李大慶;我科學(xué)家率先解析30納米染色質(zhì)高清晰結(jié)構(gòu)[N];科技日報(bào);2014年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 李珊珊;細(xì)胞命運(yùn)選擇的動(dòng)態(tài)建模與分析[D];上海大學(xué);2015年

2 夏丹;線蟲的CBFβ同源基因BRO-1對側(cè)線細(xì)胞增殖、分化和命運(yùn)決定的調(diào)控[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2007年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 徐興;細(xì)胞分裂阻滯期蛋白質(zhì)翻譯組分析及命運(yùn)調(diào)控研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2014年

  本文關(guān)鍵詞：細(xì)胞命運(yùn)選擇的動(dòng)態(tài)建模與分析，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：342388