發(fā)布時間：2017-04-12 14:17

  本文關(guān)鍵詞：弱電相互作用調(diào)控內(nèi)向整流鉀離子通道門控機(jī)制的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：離子通道廣泛的分布在真核和原核生物的細(xì)胞膜上,通過自身構(gòu)象變化應(yīng)答外界刺激、介導(dǎo)離子跨膜流動,參與眾多的生理過程,行使重要的生理功能。作為鉀通道超家族中的一個重要分支,內(nèi)向整流鉀(Kir)通道是鉀離子跨膜通透的重要途徑之一。本文以Kir2.1和Kir2.2通道為主要研究對象,圍繞對弱電相互作用下該通道門控動力學(xué)行為進(jìn)行深入的探討,通過開展理論建模、分子動力學(xué)模擬與電生理學(xué)實驗三者并重的研究,重點討論弱電相互作用調(diào)控Kir通道門控機(jī)制。力求對這一復(fù)雜生命過程及其物理問題有更加深入的了解,并為隨之開展的鉀離子通道相關(guān)疾病靶向藥物設(shè)計與合成工作提供基礎(chǔ)理論支撐,促進(jìn)生命科學(xué)與物理學(xué),特別是生物學(xué)實驗與理論分析的有機(jī)結(jié)合。所取得的主要成果如下:1、首次提出Kir2.1通道門控機(jī)制與兩種相互作用有關(guān),即膜磷脂PIP2與通道內(nèi)特定氨基酸之間的靜電相互作用和通道內(nèi)氨基酸之間的弱相互作用(可并稱為弱電相互作用)。在該相互作用下,首次實現(xiàn)了Kir2.1通道由關(guān)閉態(tài)向開放態(tài)轉(zhuǎn)化的一系列構(gòu)象變化,提出了全新的門控動力學(xué)模型;2、研究關(guān)鍵氨基酸對Kir2.1通道門控動力學(xué)行為的影響,提出弱電相互作用可以改變關(guān)鍵部位氨基酸的柔性,實現(xiàn)長程傳遞作用;3、首次采用同源模建、分子動力學(xué)模擬和電生理實驗相結(jié)合的方法闡釋胞外鎂離子電壓依賴性抑制Kir2.2通道的分子機(jī)制:Kir2.2通道胞外側(cè)帶負(fù)電氨基酸降低鎂離子對Kir2.2通道的抑制作用,可提高通道通透能力;4、通過分析弱電相互作用尋找通道靶向藥物前導(dǎo)化合物塞來昔布和QO-58兩種小分子位于Kv7通道內(nèi)的結(jié)合位點,并淺析調(diào)節(jié)Kv7通道功能的微觀機(jī)制,為靶向藥物分子設(shè)計提供了基礎(chǔ)理論支撐。
【關(guān)鍵詞】：內(nèi)向整流鉀(Kir)通道 弱電相互作用 門控 分子動力學(xué) 分子對接
【學(xué)位授予單位】：河北工業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：Q249
【目錄】：

• 摘要4-5
• abstract5-10
• 第一章 緒論10-36
• 1.1 內(nèi)向整流鉀（Kir）通道11-27
• 1.1.1 Kir通道命名11-12
• 1.1.2 Kir通道的分子基礎(chǔ)12-14
• 1.1.3 Kir通道的結(jié)構(gòu)14-22
• 1.1.4 Kir通道的調(diào)節(jié)因子22-27
• 1.2 經(jīng)典內(nèi)向整流鉀通道（Kir2.x）27-29
• 1.3 生物體中的弱相互作用29-34
• 1.3.1 氫鍵30-32
• 1.3.2 鹽鍵32-33
• 1.3.3 疏水作用33-34
• 1.4 本文研究的主要內(nèi)容34-36
• 第二章 弱電相互作用調(diào)控Kir2.1 通道的門控過程36-54
• 2.1 問題提出36-37
• 2.2 物理模型37
• 2.3 實驗過程37-39
• 2.3.1 使用同源模建的方法構(gòu)建結(jié)構(gòu)37-38
• 2.3.2 采用經(jīng)典分子動力學(xué)模擬優(yōu)化結(jié)構(gòu)38
• 2.3.3 靶向分子動力學(xué)模擬實現(xiàn)構(gòu)象變化38-39
• 2.4 結(jié)果及分析39-53
• 2.4.1 不同構(gòu)象Kir2.1 通道三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)建39-41
• 2.4.2 CTD上移激活Kir2.1 通道41-45
• 2.4.3 內(nèi)螺旋M2門開放45-47
• 2.4.4 G-回環(huán)門開啟，通道完全開放47-50
• 2.4.5 E303D致Kir2.1 通道失活機(jī)制的研究50-53
• 2.5 小結(jié)53-54
• 第三章 V223氨基酸影響Kir2.1 通道的門控動力學(xué)行為54-64
• 3.1 問題提出54-55
• 3.2 物理模型55
• 3.3 實驗過程55-56
• 3.3.1 采用同源模建的方法構(gòu)建結(jié)構(gòu)55
• 3.3.2 采用分子對接的方法構(gòu)建PIP2-Kir2復(fù)合物55
• 3.3.3 采用分子動力學(xué)模擬優(yōu)化體系55-56
• 3.4 結(jié)果及分析56-63
• 3.4.1 Kir通道的氨基酸具有長程相關(guān)性56-58
• 3.4.2 GH回環(huán)的柔性決定Kir通道門控動力學(xué)行為58-63
• 3.5 小結(jié)63-64
• 第四章 胞外鎂離子電壓依賴性抑制Kir2.2 通道內(nèi)向鉀離子流的分子機(jī)制64-86
• 4.1 問題提出64-65
• 4.2 物理模型65
• 4.3 實驗過程65-70
• 4.3.1 準(zhǔn)備試劑和藥品65-66
• 4.3.2 電生理學(xué)實驗使用的主要儀器66-67
• 4.3.3 準(zhǔn)備爪蟾卵母細(xì)胞67-68
• 4.3.4 電生理學(xué)實驗68-69
• 4.3.5 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析69
• 4.3.6 采用同源模建的方法構(gòu)建模型69
• 4.3.7 進(jìn)行分子動力學(xué)模擬69-70
• 4.4 結(jié)果及分析70-85
• 4.4.1 胞外Mg2+電壓依賴性抑制Kir2.2 通道的內(nèi)向電流70-73
• 4.4.2 胞外側(cè)Mg2+與Kir2.2 通道結(jié)合阻斷內(nèi)向電流73-75
• 4.4.3 Kir2.2 通道孔道.外側(cè)有Mg2+結(jié)合位點75-82
• 4.4.4 帶負(fù)電氨基酸通過聚集K+減弱Mg2+的抑制作用82-85
• 4.5 小結(jié)85-86
• 第五章 靶向藥物前導(dǎo)化合物調(diào)控Kv7通道的分子機(jī)制86-95
• 5.1 物理模型86
• 5.2 實驗過程86-87
• 5.3 靶向藥物前導(dǎo)化合物塞來昔布調(diào)控Kv7通道的分子機(jī)制87-92
• 5.3.1 問題提出87-88
• 5.3.2 結(jié)果及分析88-92
• 5.4 靶向藥物前導(dǎo)化合物QO-58調(diào)控Kv7通道的分子機(jī)制92-94
• 5.4.1 問題提出92-93
• 5.4.2 結(jié)果及分析93-94
• 5.5 小結(jié)94-95
• 第六章 結(jié)論95-96
• 參考文獻(xiàn)96-110
• 附錄110-113
• 攻讀博士學(xué)位期間所取得的相關(guān)科研成果113-115
• 致謝115-116

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10 任精華;林菊生;董旭e

本文編號：301455