蛋白質(zhì)功能由蛋白質(zhì)相互作用進(jìn)行表達(dá),蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用的界面上并非所有的殘基都是重要的,有時(shí)只有少數(shù)幾個(gè)殘基對(duì)蛋白質(zhì)的結(jié)合起著關(guān)鍵的作用,這些起關(guān)鍵作用的殘基稱為熱點(diǎn)殘基。大量實(shí)驗(yàn)表明,熱點(diǎn)殘基在蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用中會(huì)形成一種特定的構(gòu)象,該構(gòu)象稱為熱區(qū)。熱區(qū)具有穩(wěn)定并協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用的功能,熱區(qū)的發(fā)現(xiàn)和界定對(duì)于理解疾病的起源、生物制藥、藥物作用靶點(diǎn)等蛋白質(zhì)活動(dòng)都非常重要。近年來,研究人員從實(shí)驗(yàn)角度出發(fā),記錄了一些蛋白質(zhì)相互作用的數(shù)據(jù),但是由于蛋白質(zhì)相互作用實(shí)驗(yàn)成本高、周期長、復(fù)雜度高,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相當(dāng)有限,因此利用計(jì)算機(jī)的方法預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用的熱區(qū)就顯得尤為重要。本文提出一種基于密度聚類和特征分類的蛋白質(zhì)熱區(qū)預(yù)測(cè)模型,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與其他方法相比,所提出的方法可以得到更好的預(yù)測(cè)結(jié)果。并且在熱區(qū)研究的基礎(chǔ)上,提出了一種基于序列保守性的驗(yàn)證熱區(qū)的方法。研究的主要?jiǎng)?chuàng)新點(diǎn)概括如下:(1)提出了一種基于密度的增量型聚類結(jié)合特征分類的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用熱區(qū)的方法。首先利用基于密度的增量型聚類對(duì)數(shù)據(jù)集里面的數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類,得到多個(gè)初始的聚類簇,然后利用基于特征的分類剔除這些聚類簇中的非熱點(diǎn)殘基,從而得到最終的預(yù)測(cè)熱區(qū)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示所提出的方法可以預(yù)測(cè)出絕大多數(shù)的熱區(qū),同時(shí)在預(yù)測(cè)熱區(qū)中熱點(diǎn)的覆蓋率也高于其他相關(guān)方法。(2)提出了一種有效的特征選擇的方法。在進(jìn)行特征分類時(shí),為了有效的選擇關(guān)鍵的生物特征,首先從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)出發(fā),提取一系列與蛋白質(zhì)相互作用相關(guān)的特征,然后通過基于支持向量機(jī)的遞歸特征消除結(jié)合歸一化互信息特征選擇,利用向后特征淘汰策略得到最重要的特征和去除無關(guān)緊要的特征,從而得到一個(gè)從最重要到最無關(guān)的特征排序列表,最后通過引入F-score找到這些特征的最優(yōu)化組合。(3)提出了一種基于序列保守性的熱區(qū)驗(yàn)證方法。由于生物實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜性和長周期性,使得由生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證熱區(qū)十分困難,這里提出一種基于序列保守性的熱區(qū)驗(yàn)證方法。對(duì)于熱區(qū)中的每一個(gè)熱點(diǎn),在蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫中找到形成該復(fù)合物的兩個(gè)蛋白質(zhì),通過其可變剪切體得到該基因的完整序列,通過完整的蛋白質(zhì)序列找到其在不同物種中的直接同源基因,然后進(jìn)行多序列比對(duì),記錄預(yù)測(cè)熱區(qū)中每一個(gè)熱點(diǎn)殘基對(duì)應(yīng)到不同物種基因序列中的位點(diǎn),通過模塊替換矩陣構(gòu)造的蛋白質(zhì)熱區(qū)保守性得分函數(shù),得到熱區(qū)在不同物種中的保守性得分,最后計(jì)算每一個(gè)熱區(qū)相對(duì)于相互作用界面上其他區(qū)域的保守傾向性。
【學(xué)位單位】：武漢科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：Q51
【文章目錄】：
摘要
Abstract
第1章 緒論
    1.1 研究背景與意義
    1.2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀
    1.3 蛋白質(zhì)相互作用熱區(qū)的概念
        1.3.1 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用
        1.3.2 蛋白質(zhì)結(jié)合面性質(zhì)
        1.3.3 蛋白質(zhì)相互作用中的熱點(diǎn)殘基
        1.3.4 蛋白質(zhì)相互作用中的熱區(qū)
    1.4 本文的研究內(nèi)容與創(chuàng)新點(diǎn)
        1.4.1 本文的內(nèi)容安排
        1.4.2 本文的創(chuàng)新點(diǎn)
    1.5 本章小結(jié)
第2章 蛋白質(zhì)相互作用的生物實(shí)驗(yàn)方法和智能計(jì)算方法
    引言
    2.1 獲取蛋白質(zhì)相互作用的生物實(shí)驗(yàn)方法
        2.1.1 丙氨酸突變實(shí)驗(yàn)
        2.1.2 Bind-Wash-Elute洗脫實(shí)驗(yàn)
        2.1.3 高通量實(shí)驗(yàn)方法
    2.2 預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用的智能計(jì)算方法
        2.2.1 基于基因信息的方法
        2.2.2 基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息的方法
        2.2.3 基于氨基酸序列信息的方法
    2.3 蛋白質(zhì)相互作用的數(shù)據(jù)庫
    2.4 本章小結(jié)
第3章 基于密度聚類和特征分類的蛋白質(zhì)熱區(qū)預(yù)測(cè)
    引言
    3.1 基于密度的增量型聚類
        3.1.1 聚類分析
        3.1.2 聚類算法分析
        3.1.3 基于蛋白質(zhì)殘基密度的增量型聚類
    3.2 基于特征的分類
        3.2.1 支持向量機(jī)
        3.2.2 遞歸特征消除結(jié)合歸一化互信息特征選擇
    3.3 結(jié)合密度聚類和特征分類的熱區(qū)預(yù)測(cè)算法
    3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析
        3.4.1 數(shù)據(jù)集
        3.4.2 標(biāo)準(zhǔn)熱區(qū)定義
        3.4.3 評(píng)價(jià)準(zhǔn)則
        3.4.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.4.5 預(yù)測(cè)性能比較
    3.5 本章小結(jié)
第4章 熱區(qū)預(yù)測(cè)算法優(yōu)化
    引言
    4.1 聚類參數(shù)選擇優(yōu)化
        4.1.1 蛋白質(zhì)殘基密度聚類參數(shù)選擇
        4.1.2 聚類參數(shù)選擇優(yōu)化算法
        4.1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.1.4 預(yù)測(cè)性能比較
    4.2 鄰居殘基優(yōu)化
        4.2.1 熱區(qū)預(yù)測(cè)結(jié)果鄰居殘基優(yōu)化原則
        4.2.2 鄰居殘基優(yōu)化算法
        4.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.2.4 預(yù)測(cè)性能比較
    4.3 本章小結(jié)
第5章 基于序列保守性的熱區(qū)驗(yàn)證方法
    引言
    5.1 直接同源基因
    5.2 保守性得分函數(shù)
    5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析
    5.4 本章小結(jié)
第6章 總結(jié)與展望
    6.1 本文的主要研究工作
    6.2 下一步工作展望
致謝
參考文獻(xiàn)
附錄1攻讀博士學(xué)位期間取得的科研成果
附錄2攻讀博士學(xué)位期間參加的科研項(xiàng)目

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