【摘要】：甲狀腺激素(TH)在人體中分布廣泛,并和生長激素協(xié)同調(diào)節(jié)生長發(fā)育和能量代謝。研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素主要通過結(jié)合甲狀腺激素受體(TRs)發(fā)揮作用,甲狀腺激素受體作為核受體超家族(NRs)中的一員,在發(fā)育,穩(wěn)態(tài)和許多疾病過程中發(fā)揮重要作用,其次,甲狀腺激素受體的異常狀態(tài)與物質(zhì)代謝和能量代謝過程密切相關(guān),例如肥胖,高膽固醇和糖尿病等,因此,該受體已經(jīng)成為很多激動(dòng)劑和拮抗劑分子的重要靶標(biāo)。到目前為止,已知的甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑分子種類繁多,結(jié)構(gòu)多樣,但這些化合物在功能控制過程中或多或少的表現(xiàn)出副作用。研究證實(shí)我們?nèi)粘Ｊ秤玫氖卟?水果中大量存在功能因子,為了從中篩選出新型高效的甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑分子,我們應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助計(jì)算方法(分類方法,二維定量構(gòu)效關(guān)系模型,三維定量構(gòu)效關(guān)系模型,分子對接,分子動(dòng)力學(xué)模擬,反向篩選和藥效團(tuán)模型)對甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑進(jìn)行研究,目的在于解決以下問題:(1)從分子水平上理解調(diào)節(jié)劑和甲狀腺激素受體之間的作用機(jī)制,(2)通過建立相應(yīng)的模型,對天然化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索,篩選出理想的作用于甲狀腺激素受體的天然化合物,具體研究內(nèi)容如下:(1)使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法C4.5,支持向量機(jī)和隨機(jī)森林對作用于甲狀腺激素受體上的激動(dòng)劑分子和拮抗劑分子建立分類模型,結(jié)果顯示C4.5和隨機(jī)森林模型的外部預(yù)測能力大于80%,而支持向量機(jī)的外部預(yù)測準(zhǔn)確度大于90%,表明可以應(yīng)用該分類模型對新發(fā)現(xiàn)的甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑的特性進(jìn)行預(yù)測。(2)使用多元線性回歸,偏最小二乘法和支持向量回歸方法分別對作用于甲狀腺激素受體第一靶點(diǎn)和第二靶點(diǎn)上的調(diào)節(jié)劑分子建立二維定量構(gòu)效關(guān)系模型,結(jié)果顯示這些模型在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著性,并具有較好的外部預(yù)測能力,另外,通過建模確定了影響調(diào)節(jié)劑結(jié)合甲狀腺激素受體的分子描述參數(shù)。使用建立的模型可以對新型甲狀腺激素受體調(diào)節(jié)劑分子的活性進(jìn)行預(yù)測。(3)使用三維定量構(gòu)效關(guān)系,分子對接和分子動(dòng)力學(xué)模擬方法分別對Sulfonylnitrophenylthiazoles(SNPTs),二氫化茚衍生物,類擬甲狀腺素衍生物,膦酸類衍生物和β-氨基酮類衍生物建立模型,結(jié)果顯示這些模型在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是可信的,并且對各類調(diào)節(jié)劑分子和甲狀腺激素受體之間的作用模式進(jìn)行了闡述。(4)應(yīng)用反向篩選對雙酪氨酸的可能靶點(diǎn)進(jìn)行篩選,然后使用分子對接方法對潛在藥物-靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫中提取的靶點(diǎn)進(jìn)行分析。結(jié)果表明微管蛋白和順式-雙酪氨酸的結(jié)合力較強(qiáng)(-11.0 kcal/mol),而微管蛋白(-11.2 kcal/mol),甲狀腺激素受體β1(-10.7kcal/mol)和白三烯A4水解酶(-10.2 kcal/mol)可能是反式-雙酪氨酸的潛在靶標(biāo)。反向篩選的應(yīng)用可以幫助我們識(shí)別已知配體的未知靶標(biāo),并為實(shí)驗(yàn)分析提供指導(dǎo)。(5)對甲狀腺激素受體β和甲狀腺激素受體α分別建立藥效團(tuán)模型,同時(shí)使用分子對接方法對篩選結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示這兩個(gè)藥效團(tuán)模型穩(wěn)定性較好。另外,使用建立的藥效團(tuán)模型對天然化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行篩選,我們發(fā)現(xiàn)雙去氫百部新堿B,和雙去氫百部新堿A與甲狀腺激素受體β的結(jié)合力較高,Artocarmitin A和Oxydihydroartocarpesin是篩選得到的結(jié)合甲狀腺激素受體α的可能配體�？傊�,本文建立的各類模型都具有較高的預(yù)測能力,并可以確定影響配體結(jié)合活性的結(jié)構(gòu)特征,為后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究提供理論支持,并為我們的日常飲食提供指導(dǎo)。
【圖文】：

劑和拮抗劑的 C4.5 決策樹五倍交叉驗(yàn)證預(yù)測精度，葉節(jié)點(diǎn)設(shè)置為ediction accuracies of 5-fold cross-validation for the agonists and antagfrom C4.5 decision trees with leaf nodes varying from 1 to 10動(dòng)劑和拮抗劑的隨機(jī)森林五倍交叉驗(yàn)證預(yù)測精度，，mtry值設(shè)置為 1

-3 激動(dòng)劑和拮抗劑的隨機(jī)森林五倍交叉驗(yàn)證預(yù)測精度，mtry值設(shè)置為 1到 20he prediction accuracies of 5-fold cross-validation for the agonists and antagonistsfrom the RF with the parameter mtryvarying from 1 to 20量機(jī)M 模型時(shí)，不同的內(nèi)核功能會(huì)產(chǎn)生不同的結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用多模型最優(yōu)。當(dāng)對數(shù)據(jù)集進(jìn)行五倍交叉驗(yàn)證時(shí)，多項(xiàng)式指數(shù)從 1到 5多項(xiàng)式指數(shù)大于 2時(shí)，模型都具有較好的結(jié)果（圖 2-4）。多項(xiàng)式指結(jié)果最優(yōu)，同時(shí)應(yīng)用了最少的支持向量個(gè)數(shù)。-4 可見，SVM 分類模型對參數(shù)的變化敏感性不高，并且不容易出 SVM 模型的結(jié)果見表 2-2。敏感度（SE）和特異度（SP）分別是 的整體準(zhǔn)確度是 96.6%，而測試集分子的平均準(zhǔn)確度是 97.2%，劑分子的預(yù)測準(zhǔn)確度分別是 98.4% 和 96.0%。
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：Q51

【參考文獻(xiàn)】

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相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

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本文編號(hào)：2525454