【摘要】：生物鐘系統(tǒng)和細(xì)胞周期系統(tǒng)是兩種重要的生物學(xué)振子。生物鐘是指生物體內(nèi)控制晝夜行為活動的系統(tǒng),也稱為晝夜鐘。細(xì)胞周期是指生物體分裂增殖的過程。這兩種生物學(xué)振子的異常會誘發(fā)各種生理紊亂。生物實驗數(shù)據(jù)顯示,生物鐘和細(xì)胞周期都是包含了許多冗余的基因以及各種調(diào)控反饋回路的復(fù)雜系統(tǒng),因此建立數(shù)學(xué)模型有利于人們更好地理解這兩個生物學(xué)振子的工作機制,為生物實驗的設(shè)計提供合理的指導(dǎo)。在本文中,我們通過交叉研究的手段探索了這兩類生物學(xué)振子的動力學(xué)行為和工作機制,研究方法包括:(1)數(shù)學(xué)建模,(2)分岔與穩(wěn)定性分析,(3)數(shù)值模擬與定性預(yù)測,(4)生物學(xué)實驗驗證。主要內(nèi)容與創(chuàng)新點如下:(1)建立哺乳動物生物鐘系統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的理論框架生物學(xué)家們發(fā)現(xiàn)生物鐘系統(tǒng)及其下游的一些基因都由順式作用元件E/E’box,D box以及RRE進行轉(zhuǎn)錄調(diào)控,而且這些元件調(diào)控的轉(zhuǎn)錄效率具有周期節(jié)律性。由于許多基因是由多個有節(jié)律的元件共同調(diào)控的,因此目前雖然可以測量某具體基因的表達模式,但尚沒有研究總結(jié)出生物鐘系統(tǒng)里轉(zhuǎn)錄調(diào)控的一般規(guī)律。在第二章中,我們建立了哺乳動物生物鐘系統(tǒng)里三個以及三個以下的上述順式作用元件調(diào)控的轉(zhuǎn)錄模型,并在最后得到了生物鐘相關(guān)的基因表達的一般規(guī)律。這一工作為生物鐘系統(tǒng)及其下游系統(tǒng)的研究提供了理論基礎(chǔ)。(2)帶有正反饋副環(huán)的哺乳動物生物鐘振蕩機制的研究在生物鐘系統(tǒng)里,已知帶有時滯的負(fù)反饋轉(zhuǎn)錄調(diào)控環(huán)(稱為主環(huán))是產(chǎn)生振蕩的機制。最近的實驗表明,Rev-erbα/Cry1之間的調(diào)控環(huán)也可以影響生物鐘,但是該副環(huán)對生物鐘振蕩的影響卻并不明確。在第三章里,我們用一個含有兩個時間延滯的微分方程系統(tǒng)描述了生物鐘里負(fù)反饋主環(huán)和Rev-erbα/Cry1副環(huán)間的作用。在該系統(tǒng)中,我們將兩個時間延滯作為分岔參數(shù),運用Hopf分岔理論,得到系統(tǒng)產(chǎn)生振蕩的條件。(3)基于轉(zhuǎn)錄水平的哺乳動物生物鐘周期的決定機制生物鐘周期是生物鐘系統(tǒng)的一個重要特征。之前的大多數(shù)研究都認(rèn)為蛋白質(zhì)的修飾與降解是決定生物鐘周期的關(guān)鍵因素。最近的實驗證據(jù)顯示當(dāng)生物鐘里的順式作用元件受到影響時,生物鐘周期會發(fā)生明顯的變化。然而,目前對轉(zhuǎn)錄調(diào)控影響生物鐘周期的機制并不清楚。在第四章中,我們建立了一個新的哺乳動物生物鐘的數(shù)學(xué)模型,主要研究轉(zhuǎn)錄調(diào)控對生物鐘周期的影響。利用模型預(yù)測與生物實驗驗證相結(jié)合的方法,我們發(fā)現(xiàn)Rev-erbα/Cry1正反饋副環(huán)可以通過Cry1 mRNA的表達相位來影響生物鐘周期。并且,在假設(shè)翻譯后調(diào)控的時間固定的情況下,負(fù)反饋主環(huán)和正反饋副環(huán)的振蕩強度之比可以決定生物鐘周期。進一步地,這種比例調(diào)控周期的方式有利于生物鐘周期的魯棒性。這里模型的預(yù)測結(jié)果都得到了實驗驗證。(4)裂殖酵母中包含了空間調(diào)控的細(xì)胞周期體積檢查點的形成機制細(xì)胞在一代代更新增殖過程中,需要體積控制機制(體積檢查點)來維持體積的平衡。過去,有人利用細(xì)胞體積和細(xì)胞周期蛋白Cyclin B合成率之間的關(guān)系,將體積與有絲分裂啟動聯(lián)系起來。最近的研究表明,在裂殖酵母中還存在一種由Pom1蛋白引起的空間調(diào)控通路可以影響有絲分裂的啟動,然而該通路對細(xì)胞體積檢查點的作用還比較模糊。在第五章里,我們建立了包含了Pom1空間調(diào)控的裂殖酵母細(xì)胞周期模型。通過分岔分析我們發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的雙穩(wěn)效應(yīng)可以產(chǎn)生細(xì)胞體積檢查點,并且Pom1的空間調(diào)控可以抵抗噪音的干擾,增強細(xì)胞體積檢查點的魯棒性。最后,通過分岔分析和系統(tǒng)的穩(wěn)定性分析,我們得到了在空間調(diào)控情況下形成細(xì)胞體積檢查點的理論條件。本文對生物鐘和細(xì)胞周期這兩種生物學(xué)振子的理論研究,不僅解釋了生物鐘和細(xì)胞周期本身的工作機制,為合成新的生物學(xué)振子的設(shè)計也提供了新的思路。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：Q-33

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本文編號：2358776