【摘要】：T細胞受體(T cell receptor,TCR)信號在胸腺T細胞發(fā)育和外周T細胞活化過程中均發(fā)揮關鍵作用。TCR刺激能誘導細胞膜附近LAT信號復合體形成,招募并活化一系列信號分子,傳導信號。我們研究團隊近期的研究發(fā)現(xiàn),一個新的信號傳導接頭蛋白Tespa1,能在TCR活化后被招募到LAT信號復合體中,參與調控下游MAPKs信號通路以及Ca~(2+)信號通路的活化。然而,Tespa1調控下游信號的具體分子機制尚不清楚。本論文的研究發(fā)現(xiàn),Tespa1通過F187和F188位點直接與IP3R1結合,并將IP3R1招募到TCR信號復合體。這一招募不僅促進胞膜附近Fyn激酶對IP3R1的Tyr353的磷酸化,還有效促進了 TCR信號復合體附近鈣離子信號的最大活化。當我們將Tespa1與IP3R1的結合位點突變之后,TCR活化誘導的胞內(nèi)鈣離子信號活化受到了顯著抑制。最后,攜帶這一突變的Tespa1-FFAA轉基因小鼠完全模擬了 Tespa1敲除小鼠的表型,提示Tespa1與IP3R1的相互作用在胸腺細胞的陽性選擇過程中發(fā)揮了主要作用。綜上所述,我們的工作揭示了Tespa1調控TCR信號傳導和胸腺細胞發(fā)育全新的分子機制。
[Abstract]:T cell receptor (T cell receptor,TCR) signal plays a key role in the development of thymus T cells and the activation of peripheral T cells. TCR stimulation can induce the formation of LAT signal complex near cell membrane, recruit and activate a series of signal molecules, and conduct signals. Our team recently found that a new signal transduction junction protein (Tespa1,) can be recruited into the LAT signaling complex after TCR activation to regulate the activation of downstream MAPKs signaling pathways and Ca~ (2) signaling pathways. However, the specific molecular mechanism of Tespa1 regulating downstream signals is unclear. In this study, it was found that Tespa1 binds directly to IP3R1 through F187 and F188 sites, and enlists IP3R1 into TCR signal complex. This recruitment not only promoted the phosphorylation of IP3R1 Tyr353 by Fyn kinase near the cell membrane, but also promoted the maximum activation of calcium signal near the TCR signal complex. When we mutated the binding site between Tespa1 and IP3R1, the activation of intracellular calcium signal induced by Tespa1 activation was significantly inhibited. Finally, the Tespa1-FFAA transgenic mice carrying this mutation completely mimic the phenotype of Tespa1 knockout mice, suggesting that the interaction between Tespa1 and IP3R1 plays a major role in the positive selection of thymocytes. In conclusion, our work reveals a new molecular mechanism of Tespa1 regulating TCR signal transduction and thymocyte development.
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：Q25

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本文編號：2252678