【摘要】：目前計算機(jī)模擬已成為科學(xué)研究領(lǐng)域重要的輔助工具。尤其是全原子動力學(xué)模擬在探究生物分子的結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮了重要作用。隨著計算機(jī)和高效抽樣算法的發(fā)展,全原子模擬普遍用于研究發(fā)生在納米尺度和納秒量級的生物過程。然而對于像HIV-1病毒衣殼組裝,細(xì)胞骨架運(yùn)動等生物過程,全原子動力學(xué)模擬面臨巨大的挑戰(zhàn)。為了解決這個難題,簡化模型或者稱為粗�；Ｐ捅惶岢龊桶l(fā)展。在計算機(jī)模擬中,粗�；Ｐ偷幕驹硎菍⒁恍┰由踔翈讉�分子視為一個粗�；Ｗ�,從而大大減少體系的作用點(diǎn)數(shù)目,并同時使得描述體系的勢能面變得更加光滑。在多種粗�；Ｐ椭�,G(?)和G(?)-like模型多用于研究蛋白質(zhì)的折疊。G(?)和G(?)-like模型基于蛋白質(zhì)的一幀晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建粗粒化力場參數(shù)。這種力場在勢能面上保持了蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)的勢能傾向性。為研究肌激酶在限制性環(huán)境中的構(gòu)象轉(zhuǎn)變的機(jī)理,這里我們發(fā)展了一種基于雙勢阱G(?)-like模型的力場,并在力場中引入了限制性勢能來模擬限制性環(huán)境。雙勢阱G(?)-like模型基于肌激酶的兩種晶體結(jié)構(gòu),closed態(tài)結(jié)構(gòu)和open態(tài)結(jié)構(gòu),構(gòu)建力場參數(shù)。一個球形限制勢被引入總勢能表達(dá)式中,球形限制勢的表達(dá)形式類似于標(biāo)準(zhǔn)的van derWaals勢形式。球形限制勢的作用是模擬細(xì)胞中蛋白質(zhì)周圍一個受限的環(huán)境。動力學(xué)模擬研究發(fā)現(xiàn)限制性空間的存在大大減少了肌激酶open態(tài)的熵,增加了 closed態(tài)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,從而增加了 closed←→open構(gòu)象轉(zhuǎn)變的勢壘。對轉(zhuǎn)變溫度和平均首通時間兩個物理量的測量發(fā)現(xiàn)限制性空間對肌激酶適當(dāng)?shù)奈龝铀賑losed態(tài)到open態(tài)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變。這項研究表明在體內(nèi)限制性環(huán)境在蛋白質(zhì)的一些熱力學(xué)和動力學(xué)的過程中扮演了重要的角色。盡管G(?)和G(?)-like模型在研究蛋白質(zhì)折疊方面獲得了很大的應(yīng)用,但是這種粗�；Ｐ筒⒉贿m用于研究那些沒有晶體結(jié)構(gòu)或者穩(wěn)定構(gòu)象的生物體系。因此我們又發(fā)展了一種更普遍適用的粗粒化蛋白質(zhì)力場,TMFF力場。跟大多數(shù)粗�；霾煌氖�,TMFF力場顯式地將靜電多極引入到傳統(tǒng)Two-bead模型中,以便提高對靜電計算描述的準(zhǔn)確性。TMFF實用性強(qiáng),并不依賴于蛋白質(zhì)任何的晶體結(jié)構(gòu)或者二級結(jié)構(gòu)。多個蛋白質(zhì)體系被測試來證明Martini單點(diǎn)水中TMFF力場的可靠性。TMFF預(yù)測的RMSFs結(jié)果接近于全原子結(jié)果。此外,與基于靜電多極的全原子力場相比,TMFF大大節(jié)省了模擬計算量。實驗中的水環(huán)境是一個強(qiáng)極性環(huán)境,而Martini單點(diǎn)水模型提供了一個非極性溶劑環(huán)境,所以Martini單點(diǎn)水模型并不能最有效地體現(xiàn)出TMFF在粗粒化動力學(xué)模擬中的優(yōu)勢。在接下來研究中,我們選取了多種極性粗�；Ｐ透鶷MFF組成一個完整的靜電多極-靜電極化的粗�；�。這些極性粗粒化水模型包括Martini三點(diǎn)水模型、Cui提出的三點(diǎn)水模型、Riniker提出的兩點(diǎn)水模型以及我們提出的兩點(diǎn)水模型。多個蛋白質(zhì)的模擬研究表明在TMFF粗粒化模擬中,極性水環(huán)境的存在極大地穩(wěn)定了蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)。同時在極性水環(huán)境下的TMFF仍然準(zhǔn)確預(yù)測了蛋白質(zhì)的RMSFs變化。TMFF無論搭配Martini單點(diǎn)水模型還是多種極性粗�；Ｐ�,都具有普適性和實用性,適合于生物大分子體系的粗�；芯俊Ｗ畛鮐MFF中化學(xué)鍵相關(guān)的勢能的參數(shù)擬合是基于蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)庫的統(tǒng)計結(jié)果的,而這種統(tǒng)計結(jié)果無疑會混入蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)元素的影響,這樣會在TMFF力場中引入二級結(jié)構(gòu)的傾向性,使得TMFF對蛋白質(zhì)局部結(jié)構(gòu)描述不準(zhǔn)確。為得到一個相對公平的統(tǒng)計結(jié)果,在TMFF的重新參數(shù)化過程中,蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)庫被蛋白質(zhì)片段庫所代替。重新參數(shù)化后的TMFF被用于研究蛋白質(zhì)折疊動力學(xué)的問題。兩個典型的小蛋白質(zhì)體系,分別為helical-hairpin結(jié)構(gòu)和beta-hairpin結(jié)構(gòu)被選為研究對象。兩個體系的微秒量級的動力學(xué)模擬表明重新參數(shù)化后的TMFF在一定程度上可以實現(xiàn)蛋白質(zhì)的折疊或者正確引導(dǎo)蛋白質(zhì)向折疊態(tài)轉(zhuǎn)變。使用重新參數(shù)化后TMFF的折疊模擬例子,給除了 G(?)和G(?)-like模型外的其他粗�；Ｐ驮诖至；芯康鞍踪|(zhì)折疊方面提供了一些有價值的參考。為更好地適應(yīng)基于靜電多極的蛋白質(zhì)力場的發(fā)展,我們發(fā)展了一種基于靜電偶極子的單點(diǎn)粗�；Ｐ�。這種單點(diǎn)水模型是基于Martini極性水模型開發(fā)的。同時在蛋白質(zhì)力場開發(fā)方面,我們對之前的TMFF做一些修改。新的基于靜電多極蛋白質(zhì)力場在粗�；瘎澐趾挽o電表達(dá)方面跟TMFF有很大的不同。這里我們把新的基于靜電多極的蛋白質(zhì)力場和基于靜電偶極子的單點(diǎn)水模型組成的力場叫做PD-CG力場。PD-CG的單點(diǎn)水模型依據(jù)Martini三點(diǎn)極化水和全原子水的統(tǒng)計數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)化。而PD-CG蛋白質(zhì)的化學(xué)鍵勢依據(jù)蛋白質(zhì)片段庫的統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行參數(shù)擬合。在PD-CG粗�；M中,粗�；呐紭O運(yùn)動遵從剛體轉(zhuǎn)動定律而蛋白質(zhì)偶極的位置和方向被由粗�；Ｗ铀⒌木植孔鴺�(biāo)系所確定。多個蛋白質(zhì)體系的粗�；芯勘砻髋c最新的Martini蛋白質(zhì)力場相比,PD-CG力場極大地穩(wěn)定了蛋白質(zhì)的晶體構(gòu)象。另外,在PD-CG粗粒化動力學(xué)模擬中一個10飛秒的分子動力學(xué)步長被證明有效的。最后,PD-CG力場對兩個大蛋白質(zhì)體系的模擬應(yīng)用表明PD-CG模型很有希望用來研究生物大分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。在發(fā)展粗�；Ｐ瓦^程中,一個熱點(diǎn)是如何將一個粗粒化模型轉(zhuǎn)變回對應(yīng)的全原子模型。為解決此問題,我們提出了一個基于分子片段和局部坐標(biāo)系的Backmapping方法,即RF-LF方法。這個方法具有高效性和普適性,并不需要事先構(gòu)建一個復(fù)雜的分子片段庫。另外,一個新的基于點(diǎn)電荷粒子的粗粒化力場,即CBTB粗�；Ｐ捅惶岢霾⑶乙罁�(jù)蛋白質(zhì)分子片段庫的統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行參數(shù)化。將RF-LF方法,CBTB粗�；Ｐ秃蜆�(biāo)準(zhǔn)的全原子力場組合在一起形成了一種粗粒化-全原子模型交換動力學(xué)(RSMD)模擬,這種模擬方法可以在動力學(xué)模擬中實現(xiàn)粗�；�-全原子模型的靈活轉(zhuǎn)換。多個蛋白質(zhì)體系的粗�；芯勘砻鱎SMD模擬方法極大地提高了有關(guān)晶體構(gòu)象的抽樣效率。以上有關(guān)粗�；Ｐ偷墓ぷ髦饕杏懻搶⒁粋�殘基粗粒化為一個粒子或幾個粒子。實際上在更高粗粒化度的模型發(fā)展中,經(jīng)常會遇到將幾個殘基用一個粗�；Ｗ颖硎镜那闆r。而這些高粗粒化度模型中,需要解決的一個挑戰(zhàn)性難題是如何定義一個合理的粗�；瘎澐帜Ｐ汀ａ槍ι锎蠓肿芋w系,我們提出了兩種新的優(yōu)化算法,SOBC算法和SLIO算法,幫助實現(xiàn)蛋白質(zhì)大分子的高效嚴(yán)格地粗�；瘎澐�。SOBC算法基于ED-CG理論而SLIO算法基于FM-CG理論。多個蛋白質(zhì)體系使用兩種新方法以及現(xiàn)有的基于ED-CG理論的方法進(jìn)行粗粒化劃分和比較,來證明兩種新方法的有效性。隨后我們對得到的粗粒化模型使用簡諧振子形式和波動擬合方法進(jìn)行了簡單的參數(shù)化。這兩種粗粒化方法,基于ED-CG理論的SOBC算法和基于FM-CG理論的SLIO算法,為實現(xiàn)更大生物分子體系的粗�；峁┝艘环N選擇。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：O561

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 張志勇;尹大川;盧慧甍;;粗�；M及其在生物膜研究領(lǐng)域的應(yīng)用[J];生命的化學(xué);2010年03期

2 程宗實;再論運(yùn)動復(fù)雜性[J];系統(tǒng)辯證學(xué)學(xué)報;1996年01期

3 肖蘭蘭;陳碩;劉俊彥;尚智;;紅細(xì)胞拉伸變形的粗�；M[J];同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2013年11期

4 嚴(yán)應(yīng)政;關(guān)于粗粒化動力學(xué)公式的驗證[J];西安公路交通大學(xué)學(xué)報;1995年01期

5 Alastair Brucc ,David Wallacc ,程屏芬;臨界點(diǎn)現(xiàn)象:大長度標(biāo)度的普適性物理學(xué)(Ⅱ)[J];力學(xué)進(jìn)展;1992年01期

6 王良溥;莊榮;楊亞天;;關(guān)于物理規(guī)律中不可逆性來源的探討(Ⅰ)——經(jīng)典情形[J];福建師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);1990年01期

7 李祝霞;吳錫真;卓益忠;;量子分子動力學(xué)和粗�；腣UU[J];中國原子能科學(xué)研究院年報;1990年00期

8 沈恩華,邱志誠,孟欣,顧凡及;腦電圖復(fù)雜度分析中的粗粒化問題II.量化對復(fù)雜度計算的影響[J];生物物理學(xué)報;2000年04期

9 陳芳,顧凡及,徐京華,劉增榮,劉仁;一種新的人腦信息傳輸復(fù)雜性的研究[J];生物物理學(xué)報;1998年03期

10 武秋晨;劉東;;等概率粗�；疞ZC算法在降水變化復(fù)雜性研究中的應(yīng)用[J];中國農(nóng)村水利水電;2013年05期

相關(guān)會議論文 前10條

1 李德昌;布冰;徐志陽;季葆華;;受體-配體結(jié)合動力學(xué)的粗粒化分子動力學(xué)模擬[A];中國力學(xué)大會——2013論文摘要集[C];2013年

2 徐蕊;王子璐;何學(xué)浩;;一種新型粗�；字Ｐ图敖橛^尺度膠束化過程的研究[A];2013年全國高分子學(xué)術(shù)論文報告會論文摘要集——主題B：高分子理論、計算與模擬[C];2013年

3 李國輝;沈虎俊;楚慧郢;李焱;;新型高精度蛋白質(zhì)和有機(jī)分子粗�；Ｐ�-GBEMP[A];中國化學(xué)會第29屆學(xué)術(shù)年會摘要集——第15分會：理論化學(xué)方法和應(yīng)用[C];2014年

4 呂中元;;聚合物粗粒化模擬方法的一些探索[A];2013年全國高分子學(xué)術(shù)論文報告會論文摘要集——主題B：高分子理論、計算與模擬[C];2013年

5 陳梨俊;錢虎軍;呂中元;;聚乙烯粗粒化模擬勢能的構(gòu)造[A];2005年全國高分子學(xué)術(shù)論文報告會論文摘要集[C];2005年

6 歐陽宇廷;郭洪霞;;粗�；肿觿恿W(xué)研究液晶分子在相界面的取向轉(zhuǎn)變[A];中國化學(xué)會第27屆學(xué)術(shù)年會第16分會場摘要集[C];2010年

7 布冰;李德昌;季葆華;;F_1-ATPase與ATP分子結(jié)合的粗�；肿觿恿W(xué)模擬[A];北京力學(xué)會第20屆學(xué)術(shù)年會論文集[C];2014年

8 吳超富;;立構(gòu)規(guī)整的聚甲基丙烯酸甲酯的粗粒標(biāo)度性質(zhì)[A];中國化學(xué)會第29屆學(xué)術(shù)年會摘要集——第08分會：高分子科學(xué)[C];2014年

9 杜球;楊囡囡;楊曉寧;;用于氟化烷烴/二氧化碳混合物的粗�；Ｐ蚚A];中國化學(xué)會第27屆學(xué)術(shù)年會第14分會場摘要集[C];2010年

10 朱有亮;呂中元;;纏結(jié)高分子熔體的粗粒化模型[A];中國化學(xué)會第27屆學(xué)術(shù)年會第07分會場摘要集[C];2010年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前5條

1 余高波;溶菌酶界面吸附的介觀粗�；M[D];華南理工大學(xué);2016年

2 李民;粗粒化模型在蛋白質(zhì)分子動力學(xué)模擬中的發(fā)展和應(yīng)用[D];華東師范大學(xué);2017年

3 肖絢;基于粗�；詣訖C(jī)在生物序列與動力學(xué)的模型研究[D];東華大學(xué);2006年

4 沈恩華;腦電的復(fù)雜度分析[D];復(fù)旦大學(xué);2005年

5 申傳勝;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)上重要相變動力學(xué)過程的理論研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉蘭茹;BamA蛋白的全原子及粗�；壽E的主成分分析[D];吉林大學(xué);2016年

2 靳宇鵬;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)粗粒化及異常檢測[D];電子科技大學(xué);2016年

3 佟佳歡;基于K-均值算法的離子液體粗�；Ｐ蚚D];渤海大學(xué);2017年

4 夏楠;粗粒化技術(shù)提高油水分離效率的實驗研究[D];東北石油大學(xué);2012年

5 唐媛媛;基于粗�；Ｐ蛯τ袡C(jī)溶劑的分子動力學(xué)模擬[D];遼寧師范大學(xué);2011年

6 桂彬;石油中烴類化合物的粗�；肿恿W(xué)/分子動力學(xué)力場的建立[D];中國石油大學(xué)（華東）;2012年

7 柳默瀟;加劑粗粒化后利用聚并等流分離器處理含油污水實驗研究[D];東北石油大學(xué);2014年

8 王子璐;粗�；肿觿恿W(xué)—力場開發(fā)與應(yīng)用[D];天津大學(xué);2009年

9 佟思佳;粗粒化力場方法在表面活性劑體系中的應(yīng)用[D];上海交通大學(xué);2014年

10 李小芳;DMPC磷脂分子的粗�；M[D];遼寧師范大學(xué);2014年

，

本文編號：2252146