【摘要】：目前計(jì)算機(jī)模擬已成為科學(xué)研究領(lǐng)域重要的輔助工具。尤其是全原子動(dòng)力學(xué)模擬在探究生物分子的結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮了重要作用。隨著計(jì)算機(jī)和高效抽樣算法的發(fā)展,全原子模擬普遍用于研究發(fā)生在納米尺度和納秒量級(jí)的生物過(guò)程。然而對(duì)于像HIV-1病毒衣殼組裝,細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)等生物過(guò)程,全原子動(dòng)力學(xué)模擬面臨巨大的挑戰(zhàn)。為了解決這個(gè)難題,簡(jiǎn)化模型或者稱為粗�；Ｐ捅惶岢龊桶l(fā)展。在計(jì)算機(jī)模擬中,粗�；Ｐ偷幕驹硎菍⒁恍┰由踔翈讉�(gè)分子視為一個(gè)粗粒化粒子,從而大大減少體系的作用點(diǎn)數(shù)目,并同時(shí)使得描述體系的勢(shì)能面變得更加光滑。在多種粗粒化模型中,G(?)和G(?)-like模型多用于研究蛋白質(zhì)的折疊。G(?)和G(?)-like模型基于蛋白質(zhì)的一幀晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建粗粒化力場(chǎng)參數(shù)。這種力場(chǎng)在勢(shì)能面上保持了蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)的勢(shì)能傾向性。為研究肌激酶在限制性環(huán)境中的構(gòu)象轉(zhuǎn)變的機(jī)理,這里我們發(fā)展了一種基于雙勢(shì)阱G(?)-like模型的力場(chǎng),并在力場(chǎng)中引入了限制性勢(shì)能來(lái)模擬限制性環(huán)境。雙勢(shì)阱G(?)-like模型基于肌激酶的兩種晶體結(jié)構(gòu),closed態(tài)結(jié)構(gòu)和open態(tài)結(jié)構(gòu),構(gòu)建力場(chǎng)參數(shù)。一個(gè)球形限制勢(shì)被引入總勢(shì)能表達(dá)式中,球形限制勢(shì)的表達(dá)形式類似于標(biāo)準(zhǔn)的van derWaals勢(shì)形式。球形限制勢(shì)的作用是模擬細(xì)胞中蛋白質(zhì)周圍一個(gè)受限的環(huán)境。動(dòng)力學(xué)模擬研究發(fā)現(xiàn)限制性空間的存在大大減少了肌激酶open態(tài)的熵,增加了 closed態(tài)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,從而增加了 closed←→open構(gòu)象轉(zhuǎn)變的勢(shì)壘。對(duì)轉(zhuǎn)變溫度和平均首通時(shí)間兩個(gè)物理量的測(cè)量發(fā)現(xiàn)限制性空間對(duì)肌激酶適當(dāng)?shù)奈龝?huì)加速closed態(tài)到open態(tài)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變。這項(xiàng)研究表明在體內(nèi)限制性環(huán)境在蛋白質(zhì)的一些熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)的過(guò)程中扮演了重要的角色。盡管G(?)和G(?)-like模型在研究蛋白質(zhì)折疊方面獲得了很大的應(yīng)用,但是這種粗�；Ｐ筒⒉贿m用于研究那些沒(méi)有晶體結(jié)構(gòu)或者穩(wěn)定構(gòu)象的生物體系。因此我們又發(fā)展了一種更普遍適用的粗粒化蛋白質(zhì)力場(chǎng),TMFF力場(chǎng)。跟大多數(shù)粗粒化力場(chǎng)不同的是,TMFF力場(chǎng)顯式地將靜電多極引入到傳統(tǒng)Two-bead模型中,以便提高對(duì)靜電計(jì)算描述的準(zhǔn)確性。TMFF實(shí)用性強(qiáng),并不依賴于蛋白質(zhì)任何的晶體結(jié)構(gòu)或者二級(jí)結(jié)構(gòu)。多個(gè)蛋白質(zhì)體系被測(cè)試來(lái)證明Martini單點(diǎn)水中TMFF力場(chǎng)的可靠性。TMFF預(yù)測(cè)的RMSFs結(jié)果接近于全原子結(jié)果。此外,與基于靜電多極的全原子力場(chǎng)相比,TMFF大大節(jié)省了模擬計(jì)算量。實(shí)驗(yàn)中的水環(huán)境是一個(gè)強(qiáng)極性環(huán)境,而Martini單點(diǎn)水模型提供了一個(gè)非極性溶劑環(huán)境,所以Martini單點(diǎn)水模型并不能最有效地體現(xiàn)出TMFF在粗粒化動(dòng)力學(xué)模擬中的優(yōu)勢(shì)。在接下來(lái)研究中,我們選取了多種極性粗粒化水模型跟TMFF組成一個(gè)完整的靜電多極-靜電極化的粗�；�(chǎng)。這些極性粗�；Ｐ桶∕artini三點(diǎn)水模型、Cui提出的三點(diǎn)水模型、Riniker提出的兩點(diǎn)水模型以及我們提出的兩點(diǎn)水模型。多個(gè)蛋白質(zhì)的模擬研究表明在TMFF粗�；M中,極性水環(huán)境的存在極大地穩(wěn)定了蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)。同時(shí)在極性水環(huán)境下的TMFF仍然準(zhǔn)確預(yù)測(cè)了蛋白質(zhì)的RMSFs變化。TMFF無(wú)論搭配Martini單點(diǎn)水模型還是多種極性粗粒化水模型,都具有普適性和實(shí)用性,適合于生物大分子體系的粗�；芯俊Ｗ畛鮐MFF中化學(xué)鍵相關(guān)的勢(shì)能的參數(shù)擬合是基于蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果的,而這種統(tǒng)計(jì)結(jié)果無(wú)疑會(huì)混入蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)元素的影響,這樣會(huì)在TMFF力場(chǎng)中引入二級(jí)結(jié)構(gòu)的傾向性,使得TMFF對(duì)蛋白質(zhì)局部結(jié)構(gòu)描述不準(zhǔn)確。為得到一個(gè)相對(duì)公平的統(tǒng)計(jì)結(jié)果,在TMFF的重新參數(shù)化過(guò)程中,蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)庫(kù)被蛋白質(zhì)片段庫(kù)所代替。重新參數(shù)化后的TMFF被用于研究蛋白質(zhì)折疊動(dòng)力學(xué)的問(wèn)題。兩個(gè)典型的小蛋白質(zhì)體系,分別為helical-hairpin結(jié)構(gòu)和beta-hairpin結(jié)構(gòu)被選為研究對(duì)象。兩個(gè)體系的微秒量級(jí)的動(dòng)力學(xué)模擬表明重新參數(shù)化后的TMFF在一定程度上可以實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)的折疊或者正確引導(dǎo)蛋白質(zhì)向折疊態(tài)轉(zhuǎn)變。使用重新參數(shù)化后TMFF的折疊模擬例子,給除了 G(?)和G(?)-like模型外的其他粗�；Ｐ驮诖至；芯康鞍踪|(zhì)折疊方面提供了一些有價(jià)值的參考。為更好地適應(yīng)基于靜電多極的蛋白質(zhì)力場(chǎng)的發(fā)展,我們發(fā)展了一種基于靜電偶極子的單點(diǎn)粗粒化水模型。這種單點(diǎn)水模型是基于Martini極性水模型開(kāi)發(fā)的。同時(shí)在蛋白質(zhì)力場(chǎng)開(kāi)發(fā)方面,我們對(duì)之前的TMFF做一些修改。新的基于靜電多極蛋白質(zhì)力場(chǎng)在粗粒化劃分和靜電表達(dá)方面跟TMFF有很大的不同。這里我們把新的基于靜電多極的蛋白質(zhì)力場(chǎng)和基于靜電偶極子的單點(diǎn)水模型組成的力場(chǎng)叫做PD-CG力場(chǎng)。PD-CG的單點(diǎn)水模型依據(jù)Martini三點(diǎn)極化水和全原子水的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行參數(shù)化。而PD-CG蛋白質(zhì)的化學(xué)鍵勢(shì)依據(jù)蛋白質(zhì)片段庫(kù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行參數(shù)擬合。在PD-CG粗�；M中,粗粒化水的偶極運(yùn)動(dòng)遵從剛體轉(zhuǎn)動(dòng)定律而蛋白質(zhì)偶極的位置和方向被由粗�；Ｗ铀⒌木植孔鴺�(biāo)系所確定。多個(gè)蛋白質(zhì)體系的粗�；芯勘砻髋c最新的Martini蛋白質(zhì)力場(chǎng)相比,PD-CG力場(chǎng)極大地穩(wěn)定了蛋白質(zhì)的晶體構(gòu)象。另外,在PD-CG粗�；瘎�(dòng)力學(xué)模擬中一個(gè)10飛秒的分子動(dòng)力學(xué)步長(zhǎng)被證明有效的。最后,PD-CG力場(chǎng)對(duì)兩個(gè)大蛋白質(zhì)體系的模擬應(yīng)用表明PD-CG模型很有希望用來(lái)研究生物大分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。在發(fā)展粗粒化模型過(guò)程中,一個(gè)熱點(diǎn)是如何將一個(gè)粗�；Ｐ娃D(zhuǎn)變回對(duì)應(yīng)的全原子模型。為解決此問(wèn)題,我們提出了一個(gè)基于分子片段和局部坐標(biāo)系的Backmapping方法,即RF-LF方法。這個(gè)方法具有高效性和普適性,并不需要事先構(gòu)建一個(gè)復(fù)雜的分子片段庫(kù)。另外,一個(gè)新的基于點(diǎn)電荷粒子的粗�；�(chǎng),即CBTB粗粒化模型被提出并且依據(jù)蛋白質(zhì)分子片段庫(kù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行參數(shù)化。將RF-LF方法,CBTB粗粒化模型和標(biāo)準(zhǔn)的全原子力場(chǎng)組合在一起形成了一種粗�；�-全原子模型交換動(dòng)力學(xué)(RSMD)模擬,這種模擬方法可以在動(dòng)力學(xué)模擬中實(shí)現(xiàn)粗粒化-全原子模型的靈活轉(zhuǎn)換。多個(gè)蛋白質(zhì)體系的粗粒化研究表明RSMD模擬方法極大地提高了有關(guān)晶體構(gòu)象的抽樣效率。以上有關(guān)粗�；Ｐ偷墓ぷ髦饕杏懻搶⒁粋�(gè)殘基粗�；癁橐粋�(gè)粒子或幾個(gè)粒子。實(shí)際上在更高粗�；鹊哪Ｐ桶l(fā)展中,經(jīng)常會(huì)遇到將幾個(gè)殘基用一個(gè)粗粒化粒子表示的情況。而這些高粗粒化度模型中,需要解決的一個(gè)挑戰(zhàn)性難題是如何定義一個(gè)合理的粗�；瘎澐帜Ｐ汀ａ槍�(duì)生物大分子體系,我們提出了兩種新的優(yōu)化算法,SOBC算法和SLIO算法,幫助實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)大分子的高效嚴(yán)格地粗�；瘎澐帧OBC算法基于ED-CG理論而SLIO算法基于FM-CG理論。多個(gè)蛋白質(zhì)體系使用兩種新方法以及現(xiàn)有的基于ED-CG理論的方法進(jìn)行粗�；瘎澐趾捅容^,來(lái)證明兩種新方法的有效性。隨后我們對(duì)得到的粗�；Ｐ褪褂煤�(jiǎn)諧振子形式和波動(dòng)擬合方法進(jìn)行了簡(jiǎn)單的參數(shù)化。這兩種粗�；椒�,基于ED-CG理論的SOBC算法和基于FM-CG理論的SLIO算法,為實(shí)現(xiàn)更大生物分子體系的粗粒化提供了一種選擇。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華東師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：O561

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本文編號(hào)：2252146