【摘要】：樹突棘是突觸可塑性發(fā)生的重要場所,它的結構長時程變化被認為是記憶長期存儲的結構基礎。在樹突棘長時程結構可塑性的細胞分子機制中,細胞器的調(diào)節(jié)處于核心地位。已有研究顯示細胞核、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)以及內(nèi)含體分別介導樹突棘長時程變化所必需的基因轉錄、蛋白合成和受體上下膜等過程。然而,線粒體-—作為分布廣泛的重要細胞器,關于它是否參與調(diào)控樹突棘結構可塑性以及如何發(fā)揮信號調(diào)節(jié)作用,鮮有報道。借助于新改造的cpYFP熒光蛋白,程和平研究組在心肌細胞中發(fā)現(xiàn)了一種全新的單個線粒體水平的細胞生物學現(xiàn)象---線粒體炫。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)線粒體炫是一個多信號的復合現(xiàn)象,它廣泛存在并可能作為信號調(diào)控多種生理病理過程。然而在神經(jīng)細胞中線粒體炫的基本性質(zhì)和生理功能并不清楚。我與合作者首先在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中研究了線粒體炫的發(fā)放模式和基本性質(zhì);接著,我們利用化學誘導突觸長時程增強的方法,發(fā)現(xiàn)了線粒體炫與樹突棘結構可塑性的相關性。本文在此基礎上,利用精確的谷氨酸解籠鎖技術,詳細研究了線粒體炫與樹突棘結構可塑性的相關性以及線粒體炫如何在精確的時空尺度內(nèi)調(diào)節(jié)突觸可塑性,并探索研究了相關的信號分子通路。利用多種不同的谷氨酸解籠鎖刺激模式,我們發(fā)現(xiàn)樹突棘長時程增大均伴有鄰近樹突線粒體炫頻率的時相性增加,而樹突棘短時程增大則不會伴隨鄰近樹突線粒體炫頻率改變。不僅如此,我們還發(fā)現(xiàn)樹突棘長時程增大幅度與刺激后鄰近樹突線粒體炫的發(fā)生頻率正相關。機理性研究揭示,樹突棘長時程增大伴隨的線粒體炫頻率增加依賴于CaMKII蛋白的激活,而不依賴于蛋白合成。進一步研究發(fā)現(xiàn),用低濃度的尼日利亞菌素增加線粒體炫的頻率,可以將谷氨酸解籠鎖刺激誘發(fā)的樹突棘短時程增大轉變?yōu)殚L時程增大。后續(xù)用更精確的激光誘發(fā)線粒體炫技術,我們發(fā)現(xiàn)只需要誘發(fā)鄰近樹突單個線粒體產(chǎn)生線粒體炫就能促進樹突棘由短時程增大轉變?yōu)殚L時程增大。進一步,通過改變激光誘發(fā)線粒體炫發(fā)生的時間與位置,我們發(fā)現(xiàn)線粒體炫對于突觸的長時程增大的促進作用有著精確的時間空間范圍-—作用時間大約在誘發(fā)后30分鐘內(nèi)、作用的空間衰減常數(shù)約為2微米。此外,當用活性氧清除劑抑制突觸可塑性相關的線粒體炫頻率增加,可以抑制樹突棘的長時程增大。綜上,我們發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)控樹突棘結構可塑性的細胞生物學現(xiàn)象---線粒體炫。線粒體炫是樹突棘結構長時程增大所必需的,并且足以將樹突棘由短時程增大轉變?yōu)殚L時程增大。我們不僅實時觀測了樹突棘結構可塑性過程中鄰近樹突線粒體炫的活動變化,還精確測量了線粒體炫調(diào)節(jié)樹突棘長時程可塑性的時間、空間范圍。此外,我們發(fā)現(xiàn)線粒體炫以調(diào)頻而非調(diào)幅的方式調(diào)節(jié)樹突棘增大的幅度而且這一影響可能通過局部產(chǎn)生活性氧來實現(xiàn)。
[Abstract]:Dendritic spines are important sites for synaptic plasticity, and their long-term structural changes are considered to be the structural basis for long-term memory storage. The regulation of organelles is central to the cellular and molecular mechanisms of long-term structural plasticity of dendritic spines. However, as a widely distributed and important organelle, there are few reports on whether mitochondria - - which are involved in regulating the structural plasticity of dendritic spines and how to play a signal regulatory role. With the help of the newly modified cpYFP fluorescent protein, Cheng Ping studies Mitochondrial blinding, a novel cytobiological phenomenon at the level of single mitochondria, has been found in cardiomyocytes. Subsequent studies have found that mitochondrial blinding is a multi-signal complex phenomenon, which is widespread and may serve as a signal to regulate a variety of physiological and pathological processes. However, the basic properties and physiology of mitochondrial blinding in nerve cells. The function of mitochondrial blinding is not clear. First, we studied the release patterns and basic properties of mitochondrial blinding in cultured hippocampal neurons. Then, we found the correlation between mitochondrial blinding and structural plasticity of dendritic spines by chemically induced long-term potentiation of synapses. The correlation between mitochondrial dazzling and structural plasticity of dendritic spines and how mitochondrial dazzling regulates synaptic plasticity at precise spatial and temporal scales are studied in detail, and related signaling pathways are explored. In addition, we also found that the amplitude of long-term increase of dendritic spines was positively correlated with the frequency of mitochondrial blinding in adjacent dendrites after stimulation. The increase in mitochondrial blinding frequency depends on the activation of CaMKII protein rather than on protein synthesis. Further studies have shown that increasing the frequency of mitochondrial blinding with low concentrations of Nigeria bacteriocin can transform the short-term increase of dendritic spines induced by glutamate unlocking stimulation into the long-term increase. In addition, by changing the time and location of laser-induced mitochondrial blinding, we found that mitochondrial blinding had a precise effect on long-term synaptic growth. The time-space range - - action time is about 30 minutes after induction, and the spatial attenuation constant of action is about 2 microns. In addition, when reactive oxygen species scavengers inhibit synaptic plasticity-related mitochondrial blinding frequencies increase, the long-term increase of dendritic spines can be inhibited. Mitochondrial blinding is necessary for long-term enlargement of dendritic spines and is sufficient to transform dendritic spines from short-term to long-term enlargement. In addition, we found that mitochondrial flare modulates the amplitude of dendritic spine enlargement in a frequency-modulated rather than amplitude-modulated manner, and this effect may be achieved by local production of reactive oxygen species.
【學位授予單位】：中國科學技術大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：Q42

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本文編號：2207514