本文關鍵詞：海馬體中EGFR信號通路上調NMDA受體亞單位GluN2B并參與LTP的形成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《浙江大學》 2015年

海馬體中EGFR信號通路上調NMDA受體亞單位GluN2B并參與LTP的形成

湯揚  

【摘要】：背景：N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)為一類配體、電壓雙門控離子型谷氨酸受體,在腦內(nèi)廣泛分布并對海馬區(qū)LTP的調節(jié)至關重要,也在多種神經(jīng)病理過程中扮演重要角色。一個NMDA受體分子由兩個GluN1亞單位和兩個GluN2亞單位或GluN3亞單位組成。這些亞基的胞內(nèi)段含有多個絲氨酸和酪氨酸磷酸化位點,而磷酸化修飾能夠影響到MDA受體的通道特性以及運輸,因此對于該受體的功能至關重要。多項研究表明TrkB, ErbB4以及EphB受體等受體酪氨酸激酶(RTK)能夠通過調節(jié)GluN2B亞單位的磷酸化來調節(jié)NMDA受體功能。EGFR為一類重要的RTK,在腦中表達豐富,并在腦的發(fā)育過程中起到多種作用。外源性EGF處理能夠易化成熟小鼠海馬腦片中LTP的誘導,也能促進培養(yǎng)海馬神經(jīng)元中NMDA受體依賴的鈣內(nèi)流。而EGFR配體HB-EGF敲除小鼠LTP受損,提示EGFR信號通路能夠通過調控NMDA受體來影響LTP。然而EGFR調控NMDA受體功能的具體機制及其內(nèi)源性調控的生理意義還不明確。 目的：本研究旨在探究EGFR信號通路對于NMDA受體GluN2B亞單位的調控機制和在突觸可塑性中的生理意義。 方法：采用免疫熒光組織化學染色觀察成年小鼠海馬體中內(nèi)源性EGFR的分布。用蛋白印跡法和免疫熒光細胞化學染色探究了EGFR在神經(jīng)元中的亞細胞分布。用免疫熒光細胞化學染色和全細胞電生理記錄研究EGFR激活后對含有GluN2B亞單位的NMDA受體功能的影響。用蛋白印跡法檢測EGFR調控GluN2B亞單位的信號通路。結合蛋白印跡法和小鼠海馬腦片場電位記錄研究EGFR對誘導LTP的生理意義。 結果：EGFR在成年小鼠的海馬體內(nèi)廣泛分布,并主要集中在神經(jīng)元的非突觸區(qū),而突觸內(nèi)則相對較少。培養(yǎng)海馬神經(jīng)元中給予外源性EGF刺激能夠特異性上調細胞膜上含有GluN2B亞單位的NMDA受體。海馬神經(jīng)元上的EGFR能夠通過Src家族蛋白激酶磷酸化GluN2B的Y1472位點。阻斷EGFR信號通路會阻礙高頻刺激誘導LTP過程中含有GluN2B亞單位的NMDA受體在突觸后膜的聚集,并損害LTP的誘導。阻斷EGFR激活能夠抑制小鼠在場景恐懼訓練后海馬中GluN2BY1472磷酸化的上升,但是不影響24小時記憶提取。 結論：EGFR信號通路能通過調節(jié)NMDA受體GluN2B亞單位的磷酸化來影響NMDA受體功能并參與突觸可塑性。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：Q42
【目錄】：

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