發(fā)布時(shí)間：2018-06-25 10:04

  本文選題：HTLV-1 + Tax��； 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：人T細(xì)胞白血病病毒Ⅰ(HTLV-1)是第一種被發(fā)現(xiàn)的與人類疾病相關(guān)的逆轉(zhuǎn)錄病毒。它感染著全球超過(guò)1500萬(wàn)人,并能夠引起包括成年人T細(xì)胞白血病(ATL)以及HTLV-1相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓(HAM/TSP)在內(nèi)的諸多嚴(yán)重疾病。HTLV-1基因組上編碼的一個(gè)調(diào)控蛋白,Tax,能夠激活宿主細(xì)胞內(nèi)的IKK-NF-κB信號(hào)通路。已有的研究表明,Tax激活I(lǐng)KK-NF-κB通路的能力,對(duì)于HTLV-1引起ATL等疾病是必要的。但是,其激活的具體機(jī)制并不明了。為了探究Tax激活I(lǐng)KK-NF-κB的具體的生化機(jī)制,我們首先建立了一個(gè)Tax激活I(lǐng)KK的體外系統(tǒng)。利用這個(gè)系統(tǒng),我們發(fā)現(xiàn)泛素轉(zhuǎn)移酶(E2s) UbcH2、UbcH5c和UbcH7對(duì)于激活是必要的。在此基礎(chǔ)上,我們發(fā)現(xiàn)Tax是一個(gè)泛素連接酶(E3),它能夠利用上述E2合成非錨定的混合型多聚泛素鏈(free mixed-linkage polyubiquitin chains),而這種泛素鏈可以直接激活I(lǐng)KK。這項(xiàng)研究揭示了Tax的新型生化功能以及它在激活I(lǐng)KK-NF-κB通路中具體的生化機(jī)制,為后續(xù)研究以及HTLV-1感染的治療提供了理論依據(jù)。阿司匹林和水楊酸是一類歷史悠久運(yùn)用廣泛的消炎止痛藥物。一般認(rèn)為,其作用機(jī)制是抑制前列腺素合成酶(COX-1/2),通過(guò)減少前列腺素的合成來(lái)抑制其引發(fā)的炎癥反應(yīng),但是仍有諸多現(xiàn)象無(wú)法以此來(lái)解釋。在體外反應(yīng)體系中,我們發(fā)現(xiàn),阿司匹林和水楊酸可以抑制泛素化反應(yīng)。進(jìn)一步的研究表明,阿司匹林和水楊酸是一種廣譜的泛素轉(zhuǎn)移酶(E2)的抑制劑,可以抑制E2參與的兩步泛素化反應(yīng),并對(duì)所有的檢測(cè)的E2都有不同程度的抑制能力。在NF-κB炎癥信號(hào)通路中,阿司匹林和水楊酸可以通過(guò)抑制泛素鏈的合成來(lái)抑制下游的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-p激活激酶1(TAK1)的激活及后續(xù)的κ,B抑制蛋白(Iκ,B)激酶(IKK)的激活,從而阻斷信號(hào)通路,發(fā)揮其抗炎的作用。本研究,揭示了阿司匹林和水楊酸的一種新的作用機(jī)制,解釋了之前懸而未決的一些疑問(wèn),并能夠?yàn)榘⑺酒チ值呐R床運(yùn)用提供依據(jù),為其開拓新的應(yīng)用領(lǐng)域提供線索。
[Abstract]:Human T cell leukemia virus I (HTLV-1) is the first retrovirus associated with human disease. It affects more than 15 million people around the world, And it can cause many serious diseases, such as adult T-cell leukemia (ATL) and HTLV-1 associated myelopathy / tropical spastic paralysis (HAM / tsp). It can activate the IKK-NF- 魏 B signaling pathway in host cells. Previous studies have shown that the ability of Tax to activate the IKK-NF- 魏 B pathway is necessary for HTLV-1 to induce ATL and other diseases. However, the specific mechanism of its activation is not clear. In order to explore the biochemical mechanism of Tax activating IKK-NF- 魏 B, we first established an in vitro system to activate IKK. Using this system, we found that UbcH2H2UbcH5N1 and UbcH7 are necessary for activation of ubiquitin transferase (E2s). On this basis, we found that tag is a ubiquitin ligase (E3), which can be used to synthesize unanchored mixed polyubiquitin chain (free mixed-linkage polyubiquitin chains), which can directly activate IKK. This study reveals the novel biochemical function of tax and its specific biochemical mechanism in activating IKK-NF- 魏 B pathway, which provides a theoretical basis for further studies and the treatment of HTLV-1 infection. Aspirin and salicylic acid are a class of antiinflammatory and analgesic drugs with a long history. It is generally believed that its mechanism is to inhibit prostaglandin synthase (COX-1 / 2), by reducing the synthesis of prostaglandins to inhibit the inflammatory response, but there are still many phenomena can not be explained. In vitro reaction system, we found that aspirin and salicylic acid can inhibit the ubiquitin reaction. Further studies have shown that aspirin and salicylic acid are an inhibitor of broad-spectrum ubiquitin transferase (E2), which can inhibit the two steps of ubiquitin reaction in which E2 is involved, and have different degrees of inhibition to all the detected E2. In the NF- 魏 B inflammatory signaling pathway, aspirin and salicylic acid block the signal pathway by inhibiting the synthesis of ubiquitin chain to inhibit the downstream activation of transforming growth factor -p-activated kinase 1 (TAK1) and subsequent activation of 魏 B inhibitor protein (I 魏 B) kinase (IKK). Give play to its anti-inflammatory effect. This study reveals a new mechanism of action of aspirin and salicylic acid, explains some outstanding questions before, and can provide evidence for clinical application of aspirin and provide clues for its new application field.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R373

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本文編號(hào)：2065543