本文關(guān)鍵詞：孤核受體NR4A1在胰島β細(xì)胞中的功能與調(diào)控的機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《山東大學(xué)》 2015年

孤核受體NR4A1在胰島β細(xì)胞中的功能與調(diào)控的機(jī)制研究

于聰  

【摘要】：目前,NR4A1在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中的作用尚有爭(zhēng)議。胰腺p細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)經(jīng)常面臨各種不利條件,如高濃度的游離脂肪酸(FFA)和持續(xù)的高血糖,而嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致胰島β細(xì)胞凋亡。本研究的目的是分析NR4A1在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡中的作用,并探索相關(guān)的機(jī)制。我們證實(shí),用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑毒胡蘿卜素(TG)或棕櫚酸(PA)處理MIN6細(xì)胞和小鼠胰島可導(dǎo)致NR4A1的mRNA和蛋白質(zhì)水平增高。MTT結(jié)果表明在MIN6細(xì)胞中過表達(dá)NR4A1能夠抵抗由TG或PA誘導(dǎo)的細(xì)胞損失；TUNEL實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,NR4A1過表達(dá)也能防止內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。利用siRNA敲出MIN6細(xì)胞中NR4A1的表達(dá)以及利用NR4A1敲除小鼠進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論。在MIN6細(xì)胞中過表達(dá)NR4A1可降低TG或PA引起的C/EBP同源蛋白(CHOP)的表達(dá)和Caspase3的活化。在MIN6細(xì)胞和小鼠胰島中過表達(dá)NR4A1可導(dǎo)致SURVIVIN表達(dá)的上調(diào)。我們證實(shí)在SURVIVIN的啟動(dòng)子上(-1872bp至-1866bp)有一個(gè)NR4A1的結(jié)合位點(diǎn),免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)表明,NR4A1與SURVIVIN啟動(dòng)子有物理結(jié)合。綜上所述,NR4A1通過上調(diào)SURVIVIN的表達(dá)和下調(diào)CHOP的表達(dá)來(lái)保護(hù)胰島p細(xì)胞免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,我們稱之為“正向的和負(fù)向的調(diào)節(jié)”。第一部分胰島β細(xì)胞中NR4A1與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的關(guān)聯(lián)研究目的：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑對(duì)NR4A1的表達(dá)的影響以及NR4A1對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的p細(xì)胞凋亡的作用。研究?jī)?nèi)容：1. 用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑TG (0.5μM)或PA (0.4m)分別處理MIN6細(xì)胞,收取不同時(shí)間點(diǎn)樣品,提取RNA和蛋白,分別用熒光定量PCR和Western blot檢測(cè)隨TG或PA刺激時(shí)間的延長(zhǎng),NR4A1以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志分子CHOP在mNA和蛋白水平的表達(dá)變化。2.取16周齡的C57BL/6J小鼠,斷頸處死,提取并分離純化小鼠胰島,將所提取胰島平均分組,用0.5 μM TG或0.4 mM PA分別處理不同時(shí)間,提取RNA,用熒光定量PCR法檢測(cè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志分子BIP, CHOP以及NR4A1的表達(dá)變化。3.取16周齡的C57BL/6J小鼠,斷頸處死,提取并分離純化小鼠胰島,0.5 μM TG或?qū)φ杖軇〥MSO分別處理6小時(shí),收集胰島細(xì)胞,用胰島素一抗及NR4A1一抗雙染,檢測(cè)NR4A1在胰島p細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)的情況。4.用過表達(dá)NR4A1的慢病毒感染MIN6細(xì)胞,建立穩(wěn)定過表達(dá)NR4A1的MIN6細(xì)胞克隆,用0.5μMTG或0.4 mM PA分別處理不同時(shí)間,用MTT方法檢測(cè)細(xì)胞的存活率；用0.5 μM TG或0.4 mM PA處理過表達(dá)NR4A1的MIN6細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞24小時(shí),用TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡比率。5. 用0.5 μM TG或0.4mMPA分別處理穩(wěn)定過表達(dá)NR4A1的MIN6細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞,分別在Oh,3h,6h,9h,12 h,24h收取蛋白,用Western blot檢測(cè)NR4A1及細(xì)胞凋亡標(biāo)志分子Caspase3(活化形式)的表達(dá)變化。6.用過表達(dá)NR4A1的腺病毒及對(duì)照腺病毒(只表達(dá)GFP)瞬時(shí)感染MIN6細(xì)胞48小時(shí),用0.5μM TG或0.4 mM PA分別處理,分別在Oh,6h,12h,24h收取蛋白,用Western blot檢測(cè)NR4A1及細(xì)胞凋亡標(biāo)志分子Caspase3(活化形式)的表達(dá)變化。7.用編碼NR4A1-siRNA的慢病毒和對(duì)照病毒感染MIN6細(xì)胞,建立成功沉默NR4A1的克隆細(xì)胞和對(duì)照細(xì)胞,分別用0.5μM TG或0.4 mM PA處理,用MTT方法檢測(cè)細(xì)胞存活率。8. 用0.5μM TG或0.4 mM PA分別處理沉默NR4A1的MIN6細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞,分別在Oh,6h,12h,24h收取蛋白,用Western blot檢測(cè)NR4A1及Caspase3活化形式的表達(dá)變化。9.取16周齡的C57BL/6J小鼠,斷頸處死,提取并分離純化小鼠胰島,用過表達(dá)NR4A1的腺病毒及對(duì)照腺病毒(只表達(dá)GFP)瞬時(shí)感染48小時(shí),再分別用0.5μM TG或0.4 mMPA處理20小時(shí),收集小鼠胰島細(xì)胞,用TUNEL法檢測(cè)細(xì)胞凋亡比率。10.取16周齡NR4A1全身敲除小鼠及野生型小鼠,斷頸處死,提取并分離純化胰島細(xì)胞,合理分組后,一組提取RNA, RT-PCR檢測(cè)NR4A1表達(dá)水平,其余胰島細(xì)胞分別用0.5μM TG或0.4 mM PA處理20小時(shí),收集小鼠胰島細(xì)胞,TUNEL方法檢測(cè)細(xì)胞凋亡比率。11.用0.5 μM TG處理穩(wěn)定過表達(dá)NR4A1的細(xì)胞,分別于0h,3h,6 h收集蛋白樣品,用核質(zhì)蛋白分離試劑盒分離蛋白樣品,觀察NR4A1在細(xì)胞中的定位。研究結(jié)果：1.用0.5 μM TG處理MIN6細(xì)胞后,可誘導(dǎo)NR4A1表達(dá)升高,其mRNA水平在1小時(shí)即有明顯升高,2小時(shí)達(dá)到最高峰,其蛋白水平則逐漸升高,CHOP也明顯升高,說明0.5 pM TG成功誘導(dǎo)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生；用0.4 mM PA處理MIN6細(xì)胞也可誘導(dǎo)NR4A1表達(dá)升高,在16小時(shí)達(dá)到高峰,同時(shí)CHOP也明顯升高。2.分離純化小鼠胰島后,用0.5μMTG處理后,NR4A1的mRNA在0.5 h即有明顯升高,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志分子BIP和CHOP也明顯升高；用0.4 mM PA處理后,NR4A1在6小時(shí)即有明顯升高,CHOP也顯著升高。3.0.5μMTG能誘導(dǎo)NR4A1表達(dá)升高(綠色),而DMSO并不能誘導(dǎo)NR4A1表達(dá)升高,并且NR4A1大部分與胰島素(紅色)共定位。4.成功建立穩(wěn)定過表達(dá)NR4A1的MIN6細(xì)胞株,過表達(dá)NR4A1的細(xì)胞稱為OV細(xì)胞,對(duì)照細(xì)胞稱為NC細(xì)胞。MTT結(jié)果顯示,用0.5μM TG或0.4 mM PA處理后,OV細(xì)胞的存活率明顯高于NC細(xì)胞；TUNEL結(jié)果也顯示,TG或PA處理后NC細(xì)胞的凋亡陽(yáng)性率明顯高于OV細(xì)胞。5. Western blot結(jié)果顯示,用0.5μM TG或0.4 mM PA處理NC及OV細(xì)胞,OV細(xì)胞中NR4A1的表達(dá)水平明顯高于NC細(xì)胞,而凋亡標(biāo)志性分子Caspase3活化形式(17KDa的Caspase3)的表達(dá)卻明顯低于NC細(xì)胞。6. Western blot結(jié)果顯示,用0.5μM TG或0.4 mM PA處理腺病毒感染的MIN6細(xì)胞,Ad-NR4A1感染的細(xì)胞中NR4A1的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照細(xì)胞,而凋亡標(biāo)志性分子17KDa的Caspase3卻明顯低于對(duì)照細(xì)胞。7.成功建立沉默NR4A1的MIN6細(xì)胞克隆(稱為KD細(xì)胞)及對(duì)照細(xì)胞(稱為CON細(xì)胞),MTT結(jié)果顯示TG和PA處理后,沉默NR4A1后細(xì)胞的存活率明顯低于對(duì)照細(xì)胞。8. Western blot結(jié)果顯示,用0.5μM TG或0.4 mM PA處理CON及KD細(xì)胞,KD細(xì)胞中Caspase3的活化形式,即17KDa Caspase3的表達(dá)要明顯高于CON細(xì)胞。9.用腺病毒感染小鼠胰島瞬時(shí)過表達(dá)NR4A1, TUNEL結(jié)果顯示,TG或PA處理后,過表達(dá)NR4A1后胰島細(xì)胞的凋亡細(xì)胞陽(yáng)性率明顯低于對(duì)照病毒感染的胰島細(xì)胞。10.PCR結(jié)果顯示在野生型小鼠胰島中有NR4A1表達(dá),而敲除小鼠的胰島中無(wú)NR4A1的表達(dá)；TUNEL結(jié)果顯示,用0.5μM TG或0.4μM PA處理小鼠胰島后,NR4A1敲除的小鼠胰島的凋亡陽(yáng)性率明顯高于野生型小鼠。11.核質(zhì)分離后的Western blot結(jié)果顯示,在OV細(xì)胞中,NR4A1集中分布在細(xì)胞核內(nèi),甚至在用0.5μM TG處理后,NR4A1仍主要分布在細(xì)胞核中。研究結(jié)論：1.無(wú)論在MIN6細(xì)胞還是小鼠胰島β細(xì)胞中,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑TG和PA均可誘導(dǎo)NR4A1表達(dá)升高。2.過表達(dá)NR4A1可抵抗TG和PA引起的β細(xì)胞的凋亡,而沉默或敲除NR4A1后TG和PA更易導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。第二部分NR4A1對(duì)UPR反應(yīng)中各通路的影響研究目的：研究NR4A1是通過影響UPR反應(yīng)中的哪一條信號(hào)途徑來(lái)抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的凋亡。研究?jī)?nèi)容：1. 用0.5μM TG處理穩(wěn)定過表達(dá)NR4A1的MIN6細(xì)胞以及對(duì)照細(xì)胞,收集不同時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞樣品,提取RNA,用熒光定量PCR法檢測(cè)IRE1通路中sXBP1與tXBP1的比值變化,PERK通路中ATF4的表達(dá)變化以及ATF6通路中ATF6的表達(dá)變化。2. 用0.5μM TG處理穩(wěn)定過表達(dá)NR4A1的MIN6細(xì)胞以及對(duì)照細(xì)胞,收集不同時(shí)間點(diǎn)的細(xì)胞樣品,提取RNA和蛋白,分別以熒光定量PCR和western blot檢測(cè)PERK通路中CHOP, eif2α以及其磷酸化形式(P-eif2α)的表達(dá)變化。3. 用0.5 μM TG處理沉默NR4A1的MIN6細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞,收集不同時(shí)間點(diǎn)樣品,提取蛋白,western blot檢測(cè)PERK通路中CHOP, P-eif2α以及17KDa Caspase3的表達(dá)變化。4.取穩(wěn)定過表達(dá)NR4A1的MIN6細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞,提取RNA和蛋白,分別用熒光定量PCR和western blot檢測(cè)蛋白磷酸酶1α (PPla)與生長(zhǎng)停滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白34(GADD34)的表達(dá)差異。研究結(jié)果：1.0.5 μM TG處理后,NC和OV細(xì)胞在3小時(shí)就都發(fā)生了XBP1的剪切,但NC和OV細(xì)胞中的sXBP1/tXBP1并沒有明顯差異；而PERK通路中的ATF4在TG處理后都有所提高,但在OV細(xì)胞中提高的幅度明顯低于NC細(xì)胞；而ATF6在兩組細(xì)胞中也無(wú)明顯差異。2.0.5μM TG處理后,NC和OV細(xì)胞中的CHOP在mRNA和蛋白水平上均有明顯升高,但是在OV細(xì)胞的表達(dá)要明顯低于NC細(xì)胞；在TG的作用下,eif2α在兩種細(xì)胞中并無(wú)明顯區(qū)別,在NC細(xì)胞中eif2α持續(xù)磷酸化,而在OV細(xì)胞中從12小時(shí)開始,磷酸化的eif2α發(fā)生去磷酸化。3.0.5 μM TG處理后,沉默NR4A1的MIN6細(xì)胞中CHOP和Caspase3的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照細(xì)胞；eif2α的磷酸化水平表達(dá)也明顯高于對(duì)照細(xì)胞。4.無(wú)論是RNA水平還是蛋白水平,NC與OV細(xì)胞中PPlα的表達(dá)并沒有明顯區(qū)別,而OV細(xì)胞中GADD34的表達(dá)要明顯高于NC細(xì)胞；通過比對(duì)發(fā)現(xiàn),在GADD34的啟動(dòng)子區(qū)有兩個(gè)潛在的NR4A1的結(jié)合位點(diǎn)(TGACCT)。研究結(jié)論：1. NR4A1對(duì)UPR反應(yīng)中IRE1 和ATF6通路無(wú)明顯影響,但可以通過改變PERK通路中的相應(yīng)分子的變化來(lái)抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。2.過表達(dá)NR4A1可以使P-eif2α發(fā)生去磷酸化,推測(cè)NR4A1可能通過改變GADD34來(lái)影響eif2α的磷酸化。第三部分NR4A1對(duì)抗凋亡基因的影響研究目的：研究在胰島p細(xì)胞中NR4A1能夠調(diào)控哪些抗凋亡基因的表達(dá)來(lái)抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的細(xì)胞凋亡。研究?jī)?nèi)容：1.提取過表達(dá)NR4A1的MIN6細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞的RNA和蛋白,熒光定量PCR和western blot檢測(cè)NC及OV細(xì)胞中抗凋亡相關(guān)基因NF-κB, BCL-2, SURVIVIN的表達(dá)差異。2.用過表達(dá)NR4A1的腺病毒及對(duì)照病毒感染MIN6細(xì)胞48小時(shí),收集蛋白樣品,western blot檢測(cè)NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在蛋白水平上的差異表達(dá)。3. 取16周齡的C57BL/6J小鼠,斷頸處死,提取并分離純化小鼠胰島,用過表達(dá)NR4A1的腺病毒及對(duì)照腺病毒瞬時(shí)感染48小時(shí),提取RNA,以熒光定量PCR檢測(cè)NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在RNA水平的差異表達(dá)。4. 收取沉默NR4A1的MIN6細(xì)胞及對(duì)照細(xì)胞的蛋白,以western blot檢測(cè)NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在蛋白水平上的差異表達(dá)。5. 構(gòu)建NF-kB, BCL-2, SURVIVIN的熒光素酶報(bào)告基因,通過軟件預(yù)測(cè)各啟動(dòng)子上可能的NR4A1結(jié)合位點(diǎn),在NC及OV細(xì)胞中分別共轉(zhuǎn)各個(gè)報(bào)告基因以及海腎熒光素酶質(zhì)粒(內(nèi)參),24小時(shí)后用雙熒光素酶報(bào)告基因試劑盒檢測(cè)熒光數(shù)值。6.構(gòu)建不同長(zhǎng)度的SURVIVIN啟動(dòng)子報(bào)告基因,在NC及OV細(xì)胞中分別共轉(zhuǎn)各個(gè)報(bào)告基因以及海腎熒光素酶質(zhì)粒(內(nèi)參),24小時(shí)后用雙熒光素酶報(bào)告基因試劑盒檢測(cè)熒光數(shù)值。7.用腺病毒Ad-NR4A1-HA及Ad-GFP感染MIN6細(xì)胞48小時(shí),用ChIP沉淀能與NR4A1蛋白結(jié)合的片段,再用PCR擴(kuò)增SURVIVIN啟動(dòng)子中包含NR4A1結(jié)合位點(diǎn)的片段。研究結(jié)果：1.在OV細(xì)胞中,NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在RNA和蛋白水平上的表達(dá)都明顯高于NC細(xì)胞。2. Ad-NR4A1感染的MIN6細(xì)胞中,NR4A1和SURVIVIN的表達(dá)都明顯高于Ad-GFP感染的MIN6細(xì)胞。3. Ad-NR4A1感染的小鼠胰島細(xì)胞中,NF-κB, BCL-2, SURVIVIN在RNA水平上的表達(dá)都明顯高于對(duì)照細(xì)胞。4.在沉默NR4A1的細(xì)胞中,BCL-2及SURVIVIN在的蛋白水平的表達(dá)都明顯低于對(duì)照細(xì)胞。5.雙熒光素酶報(bào)告基因結(jié)果顯示,NR4A1能增強(qiáng)SURVIVIN啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性,而不改變NF-κB, BCL-2啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性,通過軟件分析,發(fā)現(xiàn)SURVIVIN的啟動(dòng)子上有一個(gè)NR4A1的潛在結(jié)合位點(diǎn)(-1872 bp至-1866 bp)。6.雙熒光素酶報(bào)告基因結(jié)果顯示,去掉NR4A1結(jié)合位點(diǎn)的SURVIVIN啟動(dòng)子(-1865 bp,-1500 bp,-100 bp)失去了轉(zhuǎn)錄活性,而-500 bp的啟動(dòng)子則仍具有轉(zhuǎn)錄活性；而保留-2000 bp至-501 bp和-100 bp至0 bp的啟動(dòng)子,包含結(jié)合位點(diǎn),仍然具有轉(zhuǎn)錄活性。7.PCR結(jié)果顯示,免疫共沉淀之后,在Ad-NR4A1-HA感染MIN6細(xì)胞的樣品中能擴(kuò)增出SURVIVIN啟動(dòng)子的特異性片段,而為Ad-GFP病毒感染的MIN6細(xì)胞樣品不能。研究結(jié)論：NR4A1能夠調(diào)控抗凋亡基因SURVIVIN, NF-κB及BCL-2的表達(dá),且對(duì)SURVIVIN的調(diào)控是直接的,而對(duì)NF-κB, BCL-2的調(diào)控是間接的。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：Q343
【目錄】：

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9 袁婷;PERK/eIF2α通路負(fù)調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抵抗COPD氣道上皮細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[D];中南大學(xué);2013年

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9 龔?fù)?丹參酚酸/三七皂苷配伍抗心肌缺氧損傷的作用機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2013年

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【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：孤核受體NR4A1在胰島β細(xì)胞中的功能與調(diào)控的機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：200329