神經(jīng)元可塑性主要通過神經(jīng)元活性對基因表達調(diào)節(jié)實現(xiàn)。受神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)的基因包括立即早期基因,如Egr1,Fos和Npas4,常編碼轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)下游基因的轉(zhuǎn)錄;也包括一些突觸相關基因,如Bdnf,編碼腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,直接影響神經(jīng)元存活和突觸功能。隨著高通量技術的應用,現(xiàn)已鑒定出很多基因表達受神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)。但對調(diào)節(jié)過程的分子機理和表觀遺傳學機制還有待進一步研究。神經(jīng)元neurexin-1α(Nrxn1α)編碼突觸前粘黏蛋白,參與突觸形成和遞質(zhì)傳遞。盡管Nrxn1α突變與孤獨癥譜系障礙和精神分裂癥等神經(jīng)疾病密切相關,目前對其轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)還缺乏認識。本文以Nrxn1α基因為研究對象,發(fā)現(xiàn)短暫的神經(jīng)元活性刺激能夠長時程抑制Nrxn1α基因轉(zhuǎn)錄。為了深入探究這一轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程,我們針對Nrxn1α啟動子設計了與之特異結(jié)合的人工鋅指蛋白(GST-ZFP-pnrxn1α)。通過鋅指蛋白下拉實驗,分離并鑒定出生理狀態(tài)下Nrxn1α啟動子區(qū)的結(jié)合蛋白。其中,蛋白組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Ash1L與Nrxn1α啟動子結(jié)合,介導神經(jīng)元活性對Nrxn1α轉(zhuǎn)錄抑制作用。原代皮層神經(jīng)元中,短暫的神經(jīng)元活性刺激能夠促使Ash1L在Nrxn1α啟動子上富集,增加啟動子區(qū)H3K36me2修飾,進而抑制Nrxn1α基因轉(zhuǎn)錄。而敲除Ash1L的表達,則能夠完全解除該抑制作用。小鼠海馬體中,Ash1L的表達量高于其它腦區(qū)。與WT小鼠相比,Ash1L+/-小鼠海馬體中Ash1L表達缺陷,使得Nrxn1α啟動子區(qū)H3K36me2的修飾減少,Nrxn1α基因的表達量上調(diào),且海馬體CA1紋狀層的突觸密度也顯著增加。Ash1L+/-小鼠具備正常的條件性恐懼學習和記憶能力。但是形成記憶的穩(wěn)定性降低,易受到干擾。在行為上表現(xiàn)為在對不同的環(huán)境的區(qū)辨能力的下降。本論文研究發(fā)現(xiàn),組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Ash1L介導了神經(jīng)元活性對Nrxn1a基因轉(zhuǎn)錄的長時程抑制作用,揭示了一個全新的,受神經(jīng)元活性調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄抑制過程,為后續(xù)研究表觀修飾對突觸可塑性基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)提供新示例。為深入認識表觀遺傳學調(diào)節(jié)在大腦行使正常功能中的作用具有重要的參考意義。
【學位授予單位】：清華大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R338

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本文編號：1911025